Používajte potenciálne nebezpečné hepatotoxické látky. Hepatotoxické reakcie a hepatoprotektívna liečba vo ftizeológii

Hepatotoxický účinok je schopnosť chemických zlúčenín negatívne ovplyvňovať funkciu a anatomickú štruktúru pečeňových tkanív. Vo vonkajšom svete existuje obrovské množstvo látok, ktoré tak či onak ovplyvňujú pečeňový parenchým.

Za hepatotoxické sa však považujú len tie zlúčeniny, na ktoré je prah citlivosti hepatocytov nižší ako na iné látky. Najsilnejšie pôsobia na organizmus alifáty, halogény, kyanidy, kovy a ich soli, bakteriálne a vírusové toxíny a niektoré lieky.

Napríklad hepatotoxicita statínov je stále príčinou polemiky o potrebe ich použitia v klinickej praxi. Čo je teda hepatotoxický účinok chemických látok? Čo to je a k čomu to vedie?

Pečeň je jedným z orgánov, ktoré sa podieľajú na premene a vylučovaní toxických látok.

Transformácia chemikálií pozostáva z dvoch fáz:

• tvorba medziproduktu;
• tvorba konjugátu vhodného na vylučovanie.

V prvej fáze metabolizmu na seba hepatotoxické liečivá a látky pripájajú polárnu funkčnú skupinu, vďaka čomu sú rozpustnejšie vo vode. Potom sú výsledné zlúčeniny konjugované s endogénnymi molekulami, po čom sú výsledné polárne zlúčeniny zachytené hepatocytmi a vylučované do žlče pomocou multifunkčných transportných proteínov. Potom sa toxická látka dostane do čriev a vylúči sa stolicou.

V procese premeny sa toxicita xenobiotík môže meniť. Niektoré látky sa neutralizujú a stávajú sa neškodnými, nebezpečné vlastnosti iných sa len zvyšujú. V niektorých prípadoch sa aktívne metabolity stávajú iniciátormi patologického procesu alebo menia typ negatívneho vplyvu.

Hepatotoxické látky najsilnejšie ovplyvňujú pečeňové tkanivo. V procese ich transformácie sú hepatocyty vystavené mimoriadne negatívnym účinkom. V tomto prípade môže byť narušená funkcia ako samotných buniek orgánu (vplyv na bunkovej úrovni), tak aj mechanizmy vylučovania žlče (funkčné poruchy).

Hlavné dopady

Toxická hepatopatia sa môže prejaviť v cytotoxickej alebo cholestatickej forme.

Cytotoxické účinky môžu mať nasledujúce prejavy:

1. Steatóza (toxická hepatóza) - tuková degenerácia hepatocytov, akumulácia nadbytočných lipidov v nich. Jeden z prvých prejavov toxických účinkov chemikálií. Spravidla sa vyvíja pri pravidelnom príjme etylalkoholu, steroidných hormónov, tetracyklínu. Príčinou steatózy je porušenie metabolizmu lipidov v bunkách orgánu, ako aj zvýšený príjem mastných kyselín v pečeni.
2. Nekróza je smrť pečeňových buniek. Vyvíja sa pod vplyvom acetaminofénu, tetrachlórmetánu. Môže byť ohnisková alebo celková. V prvom prípade je ovplyvnená obmedzená oblasť orgánu, v druhom - celý alebo takmer celý jeho objem.
3. Fibróza je tvorba kolagénových vlákien v pečeni namiesto zdravých tkanív. To narúša prietok krvi pečeňou, proces oddeľovania žlče. Jednou z látok, ktoré spôsobujú fibrózu, je trichlóretán.
4. Toxická hepatitída je zápal pečeňových tkanív, ktorý je výsledkom dráždivého pôsobenia jedov.
5. Cirhóza je štrukturálne a funkčné zmeny v pečeni spôsobené expozíciou toxickým látkam a sprevádzané tvorbou vláknitých sept, regeneračných uzlín a reštrukturalizáciou cievneho systému.
6. Karcinogenéza - malignita hepatocytov s tvorbou malígneho nádoru. Vyvíja sa na pozadí cirhózy pri pravidelnom používaní etylalkoholu, metotrexátu, arzénu (pozri), oxidu tóriitého.

Cholestatické účinky hepatotoxických látok sa prejavujú v nasledujúcich formách:

1. Porušenie sekrécie žlče blokovaním mechanizmov jej tvorby.
2. Porušenie odtoku žlče v dôsledku zablokovania žlčových ciest, zníženie ich tónu alebo dysfunkcie mikroklkov.

Na rozdiel od cytotoxických účinkov sú hepatotoxické reakcie cholestatického typu zvyčajne reverzibilné. Funkcia pečene, žlčníka a žlčových ciest sa obnoví až po určitom čase po ukončení pôsobenia jedovatej látky.

Zaujímavé vedieť: hepatotoxický účinok sa vyvíja aj pri niektorých alergických reakciách. V tomto prípade dochádza k tvorbe eozinofilného infiltrátu v tkanivách pečene. Patológia sa vyskytuje 1-5 týždňov po opakovanom kontakte s alergénom.

Klinické prejavy hepatotoxických procesov

Klinický obraz pri toxických léziách hepatocytov závisí od špecifického typu patologického procesu a závažnosti jeho priebehu. Okrem toho je dôležitý stupeň poškodenia orgánu a dĺžka trvania ochorenia.

Steatóza

Steatóza je jednou z najbezpečnejších foriem poškodenia pečene. Vyznačuje sa stabilným priebehom a absenciou výrazného klinického obrazu. U pacientov trpiacich toxickou hepatózou lekár zaznamenáva ťažkosť v oblasti chorého orgánu, slabú ťahavú bolesť po fyzickej námahe a ťažkých jedlách, zvýšenú únavu, nevoľnosť a slabosť.

Objektívne vyšetrenie pacientov odhaľuje miernu hepatomegáliu, jas pečeňového tkaniva v dôsledku jeho tukovej difúznej infiltrácie. Klinika sa zintenzívňuje s rozvojom steatohepatitídy (zápalový proces) a fibrotických zmien. Pri pokračujúcom vstupe toxických látok do pečene je možný prechod steatózy na cirhózu.

Nekróza

Primárne príznaky nekrózy pečeňového tkaniva a fokálnej nekrózy sú:

• nevoľnosť;
• zvracať;
• horkosť v ústach;
• bolesť v hypochondriu vpravo;
• žltačka.

Ako sa proces vyvíja, príznaky ochorenia sa tiež zvyšujú. Hepatotoxické lieky, ktoré spôsobujú nekrózu pečene, sú príčinou akútneho zlyhania pečene, hepatálnej encefalopatie, kómy a smrti pacienta.

Do momentu upadnutia do kómy má pacient neadekvátne správanie, chvenie končatín, bolesť sa zintenzívňuje a začína vyžarovať do krížov. Vyvíja sa opuch pečene, orgán sa zväčšuje a začína stláčať okolité tkanivá. V dôsledku akumulácie toxických metabolických produktov v tele dochádza k podráždeniu mozgového tkaniva, čo vedie k jeho edému.

Fibróza

V počiatočnom štádiu tvorby kolagénových vlákien má pacient zvýšenú únavu, neschopnosť znášať vysoký psychický a fyzický stres a celkové zhoršenie pohody. Ďalej klinika napreduje.

Znižuje sa úroveň imunitnej obrany pacienta, na koži sa tvoria pavúčie žilky a vzniká anémia. Vyskytujú sa porušenia tráviacich procesov.

Diagnóza sa robí na základe ultrazvukových údajov, gastroskopie, koprogramu. Ultrazvukové vyšetrenie odhaľuje prítomnosť prameňov. Pri gastroskopii sa stávajú viditeľné rozšírené žily pažeráka. Tieto koprogramy naznačujú zníženie kvality spracovania potravy a prítomnosť jej nestrávených zvyškov vo výkaloch.

Toxická hepatitída

Vyvíja sa náhle. Začiatok ochorenia je charakterizovaný zvýšením telesnej teploty až na 38 ° C a viac, príznakmi intoxikácie, silnou bolesťou v pravom hypochondriu. Ďalej má pacient vaskulárne poruchy, objavenie sa bodových krvácaní na koži a poruchy zrážanlivosti krvi. Môže sa vyskytnúť krvácanie z nosa, ďasien, nezhojené kožné defekty.

V závažných prípadoch sa u pacienta vyvinie žltačka. Stolica nadobúda svetlú farbu, farba moču pripomína tmavé pivo. Je možný vývoj javov toxickej encefalopatie.

Takíto pacienti si neuvedomujú okolitú realitu, neuvedomujú si svoje činy, sú agresívni a neadekvátni. Pokyny na pomoc vyžadujú mäkkú fixáciu pacientov s toxickou encefalopatiou na lôžko.

cirhóza

Pacienti s cirhózou pečene, ktorí dlhodobo užívajú hepatotoxické látky, zaznamenávajú zvýšenú únavu a nervozitu. Objektívne odhalili prítomnosť pavúčích žíl, palmárny erytém. Skléry sú ikterické, objavuje sa žltačka, svrbenie kože, periodicky sa vyskytuje krvácanie z nosa.

Podľa ultrazvukových údajov je pečeň takýchto pacientov zväčšená a vyčnieva za okraj rebrového oblúka o 1-2 centimetre. Dochádza aj k zväčšeniu sleziny. Telesná teplota môže byť normálna alebo zvýšená na subfebrilné hodnoty. V niektorých prípadoch sa hepatosplenomegália nevyvinie.

Rakovina

Prvá fáza ochorenia je asymptomatická. Rakovina však postupuje rýchlo, preto po 3-4 týždňoch od začiatku ochorenia sa pacientova pečeň zväčšuje, objavujú sa prvé príznaky jej poškodenia:

• horkosť v ústach;
• bolesť v pravom hypochondriu;
• žltačka;
• krvácajúca;
• nervozita;
• chvenie končatín;
• cievna sieť na koži;
• tráviace ťažkosti.

Ako sa nádor vyvíja, príznaky sa tiež zvyšujú. K existujúcim znakom sa pripája ascites, obštrukcia žlčových ciest, príznaky zhoršeného zásobovania pečene krvou. Pacient je vychudnutý, rýchlo stráca váhu, odmieta jesť.

Ak porovnáte fotografie takýchto ľudí pred a po nástupe choroby, je zrejmé, ako veľmi schudli za krátky čas. V prítomnosti metastáz sa k existujúcemu klinickému obrazu pripájajú známky poškodenia iných orgánov a systémov.

Poznámka: rakovina pečene je takmer nevyliečiteľná patológia, ktorá v krátkom čase vedie k smrti pacienta. Moderné metódy cytostatickej terapie môžu trochu predĺžiť ľudský život, ale päťročný prah prežitia nedosahuje viac ako 60 % takýchto pacientov.

Zásady liečby

Základom terapie patológie je ukončenie pôsobenia toxikantu. Toto opatrenie samo o sebe môže zlepšiť prognózu ochorenia.

Napríklad podľa druhého zväzku monografie „Vnútorné choroby“, ktorej autorom je profesor a akademik Ruskej akadémie vied N.A. Mukhina, päťročná miera prežitia pacientov s alkoholickou cirhózou je 30%, ak pokračujú v pití alkoholu, a 70%, ak odmietajú alkoholické nápoje.

Okrem alkoholu by ste mali prestať užívať hepatotoxické antibiotiká, medzi ktoré patria:

• amoxiclav;
• oxacilín;
• rifampicín.

Ak je potrebné vykonať antibiotickú liečbu, pacientovi by sa mali predpísať nehepatotoxické antibiotiká, ktorých metabolizmus prebieha bez účasti pečene:

• cefdinir;
• cefuroxím;
• cefalexín.

Okrem vyhýbania sa používaniu pečeňových toxínov je dôležitá aj strava. Pri ochoreniach pečene sa odporúča vysokokalorická výživa (do 3000 kcal / deň).

Zároveň by sa malo zvýšiť množstvo bielkovín a vitamínov v potravinách, mali by sa znížiť tuky. Je povolené používať enterálne zmesi s vysokým obsahom bielkovín, ako je Nutrison protison alebo Nutrison energy, ale ich cena je pomerne vysoká (asi 800 rubľov na 1 liter produktu).

Lieková terapia závisí od typu patológie. Hlavné liečebné režimy sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Predpovede

Prognózy toxickej hepatopatie priamo závisia od závažnosti priebehu ochorenia, typu expozície, prítomnosti alebo neprítomnosti prebiehajúceho pôsobenia toxickej látky. Fibróza a steatóza sú reverzibilné procesy. Prognóza pre nich je priaznivá, ak pacient dodržiava odporúčania na liečbu a diétu. Podobná situácia je aj pri toxickej hepatitíde.

Cirhóza a rakovina pečene majú mimoriadne nepriaznivé prognózy. Obrovský počet pacientov trpiacich týmito chorobami zomiera po 2-3 rokoch od začiatku procesu. Rýchly variant priebehu môže pacienta zabiť v priebehu niekoľkých týždňov alebo mesiacov.

Transplantácia pečene môže zachrániť život pacienta s cirhózou. Je však nemožné vykonať túto operáciu pre každého, kto ju potrebuje, kvôli nedostatku darcovských orgánov a vysokým nákladom na takúto liečbu.

Pri rakovine v štádiu metastázy transplantácia nemá zmysel. Cytostatická terapia umožňuje trochu spomaliť rast nádoru a predĺžiť život pacienta. Má však len paliatívny charakter. Viac o tom, čo je toxické poškodenie pečene a ako sa prejavuje, sa dozviete z videa v tomto článku.

Je známe, že mnohé farmakologické lieky majú takzvaný duálny účinok. Na jednej strane sa účinne vyrovnávajú s chorobou, na druhej strane negatívne ovplyvňujú prácu mnohých orgánov, najmä pečene. Teda po dlhšom alebo bezdôvodnom užívaní napríklad cytostatík, antibiotík alebo niektorých iných liekov zvýšené riziko hepatitídy vyvolanej liekmi. Diagnóza a účinná liečba hepatitídy vyvolanej liekmi si vyžaduje starostlivý prístup.

Bez vhodnej liečby môže dlhodobé poškodenie pečene spôsobené liekmi viesť k fibróze pečene, nádorom pečene alebo zlyhaniu pečene. Liečbu medikamentóznej hepatitídy vykonávajú špecialisti multidisciplinárnej ambulancie EXCLUSIVE na báze vlastného denného stacionára alebo na požiadanie pacienta ambulantne. V priebehu terapie, bezpečné pre pacienta a najúčinnejšie metódy liečby a vhodné lieky, čo poskytuje pozitívny výsledok v čo najkratšom čase.

Hlavné hepatotoxické lieky a hepatotropné jedy

liek	Mechanizmus škodlivého účinku lieku	Druh poškodenia a poznámky
azatioprín	Prevažne 3. zóna pečeňového acinu, cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, endoteliocyty terminálnych (centrálnych) pečeňových venul 3. zóny pečeňového acinu a interlobulárne pečeňové vény. Vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchýmovo-tubulárna cholestáza) a ťažkostiam pri venóznom odtoku z pečene	Obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl. Pelióza a perisinusoidálna fibróza. Veno-okluzívne ochorenie. Postsinusoidálna portálna hypertenzia. Budd-Chiariho syndróm
azitromycín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty
Aztreonam	Vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálno-tubulárna cholestáza)	Zmiešané (zvyšovanie hladín aktivita ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
alopurinol	Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov
amiodarón	Má priamy toxický účinok na hepatocyty, v niektorých prípadoch - na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny ALT a AST aktivity), v niektorých prípadoch -. Steatohepatitída (fosfolipidóza)
amitriptylín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza)
Amoxicilín s klavulonikom kyselina (amoxiclav)	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest (cytotoxická odpoveď je zameraná na zložky membrány cholangiocytov). Vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov	Cholestatické (zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília
Ampicilín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
Amfetamín	Spôsobuje dystóniu intrahepatálnych ciev, čo vedie k ischemickému poškodeniu hepatocytov 3. zóny pečeňového acinu a cholangiocytov interlobulárnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
Amfotericín B	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
Anabolické steroidy	Na cholangiocytoch intrahepatálnych žlčových ciest vedú k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza). Spôsobujú fokálnu expanziu sínusoidov 1. zóny pečeňového acinu. Majú onkogénny účinok, zvyšujú riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu, adenómu a angiosarkómu pečene	Cholestatické (zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Pelióza a perisinusoidálna fibróza. Pri dlhodobom podávaní (viac ako 12 mesiacov) sa môže vyvinúť sínusová portálna hypertenzia.
androgény	Majú priamy toxický účinok na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, vedú k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza). Majú onkogénny účinok, urýchľujú tvorbu rôznych nádorov pečene	cholestatické (zvýšenie hladiny aktivity alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Pelióza a perisinusoidálna fibróza (sínusová portálna hypertenzia)
acetaminofén (paracetamol)	Pri vysokých dávkach (>140 mg/kg) spôsobuje akumuláciu toxického metabolitu N-acetyl- p-benzochinón, ktorý postihuje hepatocyty a vedie k nekróze 3. zóny pečeňového acinu. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Makrovezikulárna steatóza
Acetylsalicylová kyselina (aspirín)	V kombinácii s makrofágovo-lymfoidnou infiltráciou pečeňových lalokov	mikrovezikulárna steatóza. Granulomatóza pečene
baklofén	Má priamy toxický účinok na membrány hepatocytov a intracelulárnych organel	Hepatocelulárne (prechodné zvýšenie hladín aktivity ALT a AST)
Valproic	Má priamy toxický účinok na hepatocyty. Porušuje proces mitochondriálneho bunkového dýchania v hepatocytoch (mitochondriálna cytopatia), beta-oxygenácia vedie k laktátovej acidóze a intracelulárnej akumulácii triglyceridov. Spôsobuje tukovú degeneráciu pečene (malá kvapôčková obezita hepatocytov 1. zóny a nekróza hepatocytov 3. zóny pečeňového acinu)
verapamil	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, narúša proces transportu bilirubínu z hepatocytu	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Akútna hepatitída vyvolaná liekmi
Vinkristína
Vitamín A	Pri dlhšom (veľa mesiacov) príjme spôsobuje hyperpláziu buniek Ito ukladajúcich tuk. Aktivuje bunky v tvare šípky, urýchľuje fibrogenézu	Fibróza pečene. Presinusoidálna a sínusová portálna hypertenzia
	Až mostíkovitú nekrózu 3. zóny pečeňového acinu. Pri opakovanom užívaní (najmä u žien s nadváhou) môže viesť k rozvoju masívnej nekrózy pečene a fulminantnému zlyhaniu pečene.	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Akútna toxická hepatitída. Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília
Glukokortikosteroidy	Môže viesť k steatóze pečene	Makrovezikulárna steatóza
rod Amanita	Majú priamy toxický účinok na hepatocyty 3. zóny pečeňového acinu (výrazná fokálna alebo konfluentná nekróza a tuková degenerácia hepatocytov)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Akútna toxická hepatitída
Griseofulvin	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
josamycín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT a AST)
diazepam	Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Granulomatóza pečene
diklofenak (voltaren)	Hepatotoxický účinok je realizovaný typom idiosynkrázie alebo alergie (hlavne u žien)	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Sérum dokáže detekovať antinukleárne protilátky
Diltiazem	Má priamy toxický účinok na membrány hepatocytov a intracelulárnych organel. Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Granulomatóza pečene
doxycyklín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, môže viesť k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza).	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
doxorubicín	Má priamy toxický účinok na endoteliocyty terminálnych pečeňových venul a interlobulárnych žíl, bráni venóznemu odtoku z pečene	Obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl, venookluzívne ochorenie. Postsinusoidálna portálna hypertenzia
zidovudín	Porušuje proces mitochondriálneho bunkového dýchania v hepatocytoch (mitochondriálna cytopatia), beta-oxygenácia vedie k laktátovej acidóze a intracelulárnej akumulácii triglyceridov. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Mikrovezikulárna steatóza
Ibuprofen	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
izoniazid	V pečeni prechádza procesom acetylácie, výsledkom čoho je vznik silného metabolitu (acetylačnej látky), ktorý má priamy toxický účinok na hepatocyty až po mostíkovú nekrózu. Možný vývoj masívnej nekrózy pečene a fulminantnej pečene nedostatočnosť. Akumulácia metabolitov spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu spečených lalokov	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Akútna hepatitída vyvolaná liekmi. Pri dlhodobom používaní - chronická aktívna hepatitída vyvolaná liekmi. Granulomatóza pečene
izofluran	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov (cytotoxická odpoveď je zameraná na zložky membrány hepatocytov)
Captopril	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („zápalová“ cholestáza).	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
karbamazepín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, vedie k nekróze hepatocytov s tvorbou granulómov, narúša proces transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza)	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Granulomatóza pečene
kaspofungín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, narúša proces transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza)	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
ketokonazol (nizoral)	Pri dlhšom užívaní (viac ako 10 dní) vzniká idiosynkratická reakcia, hepatocyty sú postihnuté najmä v 3. zóne pečeňového acinu (až premosťujúca nekróza). Možný vývoj masívnej nekrózy pečene a fulminantného zlyhania pečene	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT a AST)
ketoprofén	Porušuje proces mitochondriálneho bunkového dýchania v hepatocytoch (mitochondriálna cytopatia), beta-oxygenácia vedie k laktátovej acidóze a intracelulárnej akumulácii triglyceridov. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Mikrovezikulárna steatóza
Klaritromycín
klindamycín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
	Prechádza procesom N-metylácie za účasti cytochrómu P450, výsledkom čoho je vznik hepatotoxického metabolitu nitroxidu norkokaínu, čo vedie k nekróze hepatocytov 1. a 2. zóny pečeňového acinu. Spôsobuje dystóniu intrahepatálnych krvných ciev, čo vedie k ischemickému poškodeniu hepatocytov 3. zóny pečeňového acinu a cholangiocytov interlobulárnych žlčových ciest. Vedie k malokvapkovej obezite hepatocytov 1. zóny pečeňového acinu	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Mikrovezikulárna steatóza
Levofloxacín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel). Môže narušiť proces odstraňovania bilirubínu z hepatocytov	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST a celkového bilirubínu). Nespôsobuje morfologické zmeny
linezolid	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, čo môže viesť k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza).	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
Linkosamidy (linkomycín, klindamycín)	Majú priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, čo môže viesť k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza).	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
losartan	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Nespôsobuje morfologické zmeny
6-merkaptopurín	Má priamy toxický účinok na endoteliocyty terminálnych pečeňových venul a interlobulárnych žíl, bráni venóznemu odtoku z pečene	Obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl, venookluzívne ochorenie. Postsinusoidálna fibróza a portálna hypertenzia
metyldopa (aldomet)	Prevažne u žien spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov až po premosťujúcu nekrózu (cytotoxická odpoveď smeruje na zložky membrány hepatocytov) s rozvojom fulminantného zlyhania pečene	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Akútna hepatitída vyvolaná liekmi. Pri dlhodobom používaní - chronická aktívna hepatitída vyvolaná liekmi. Kožná vyrážka, eozinofília
3,4-metyléndioxymetamfetamín (extáza)	Má priamy toxický účinok na hepatocyty	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT a AST)
metoxyfluran	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov (cytotoxická odpoveď je zameraná na zložky membrány hepatocytov)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília
metotrexát
metronidazol (tinidazol)	Má priamy toxický účinok na hepatocyty	Hepatocelulárny (prechodné zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Nespôsobuje morfologické zmeny
Moxifloxacín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, môže viesť k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza) a inhibícii syntetickej funkcie pečene	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Znížené hladiny protrombínového indexu a sérového albumínu
Nalidix	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
naproxén	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
Nikotín	Spôsobuje dystóniu intrahepatálnych krvných ciev, čo vedie k ischemickému poškodeniu hepatocytov 3. zóny pečeňového acinu
nitrofurány	Spôsobujú imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov a cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest (cytotoxická odpoveď smeruje na zložky membrán hepatocytov a cholangiocytov). Vyvíja sa parenchymálna tubulárna cholestáza. Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy). Pri dlhodobom používaní - chronická aktívna hepatitída vyvolaná liekmi. Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília, antinukleárne protilátky. Granulomatóza pečene
nifedipín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest. Spôsobuje rozvoj "pseudoalkoholickej" steatózy pečene a objavenie sa hyalínových teliesok Mallory (Mallory)	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy). Pseudoalkoholická steatohepatitída
	Väčšina NSAID má hepatotoxický účinok, ktorý sa môže realizovať priamym toxickým pôsobením, alergiou alebo idiosynkráziou.	Najčastejšie - hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST)
Oxacilín	Spôsobuje makrofágy a lymfoidné infiltrácia pečeňového laloku	Granulomatóza pečene
omeprazol	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Nespôsobuje morfologické zmeny
penicilíny	Môžu spôsobiť imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov a cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest (cytotoxická odpoveď je zameraná na membránové zložky hepatocytov a cholangiocytov). Môže spôsobiť makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy). Granulomatóza pečene
Ústne antikoncepčné prostriedky	Spôsobujú fokálnu expanziu sínusoidov 1. zóny pečeňového acinu. Postihnuté sú endoteliocyty terminálnych (centrálnych) pečeňových venul 3. zóny pečeňového acinu. Majú onkogénny účinok, zvyšujú riziko vzniku hepatocelulárnej rakoviny a adenómov pečene. Spôsobiť rozvoj trombózy pečeňových žíl. Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Cholestatické (zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Veno-okluzívne ochorenie. Postsinusoidálna portálna hypertenzia. Granulomatóza pečene. Pelióza a perisinusoidálna fibróza. Budd-Chiariho syndróm
pefloxacín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel). Môže interferovať s transportom bilirubínu z hepatocytov	Zmiešané (prechodné zvýšenie hladín aktivity ALT, AST a celkového bilirubínu). Nespôsobuje morfologické zmeny
pyrazínamid	Má priamy toxický účinok na hepatocyty	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST)
Prípravky na parenterálnu výživu	Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Steatohepatitída (fosfolipidóza)
ranitidín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel) a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest (parenchymálna tubulárna cholestáza). Znižuje aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
rifampicín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (hlavne u žien). Bráni procesu zachytávania bilirubínu hepatocytmi a intracelulárnemu transportu bilirubínu. Zvyšuje hepatotoxicitu izoniazidu	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST). Akútna hepatitída vyvolaná liekmi. Nekonjugovaná hyperbilirubinémia
Roxitromycín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty, môže viesť k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna cholestáza)	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST a celkového bilirubínu)
Salicyláty	Majú priamy toxický účinok na hepatocytoch	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST)
	Majú priamy toxický účinok na hepatocytoch	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST)
sulfametoxazol	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov a cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest (cytotoxická odpoveď je zameraná na zložky membrán hepatocytov a cholangiocytov)	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy). Kožná vyrážka, eozinofília
Sulfónamidy	Spôsobujú imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov a cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest, čo vedie k rozvoju parenchymálnej tubulárnej cholestázy (cytotoxická odpoveď smeruje na zložky membrán hepatocytov a cholangiocytov). Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília. Granulomatóza pečene
Terbinafín	Má priamy toxický účinok na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, čo vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza).	Cholestatické (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
tetracyklíny (tetracyklín, metacyklín)	Pri parenterálnom podaní a hlavne u žien majú spravidla priamy toxický účinok na hepatocyty. Porušenie procesu mitochondriálneho bunkového dýchania v hepatocytoch (mitochondriálna cytopatia), beta-oxygenácia vedie k laktátovej acidóze a intracelulárnej akumulácii triglyceridov. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Mikrovezikulárna steatóza
Trimetoprim-sulfametoxazol	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy). Steatohepatitída (fosfolipidóza)
1,1,1-trichlóretán	Priamy toxický účinok na hepatocyty 3. zóny pečeňového acinu - spôsobuje nekrózu, balony a tukovú degeneráciu hepatocytov	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT a AST)
tricyklický antidepresíva	Majú priamy toxický účinok na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest a vedú k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza).	Cholestatické (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
fenytoín	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov a cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest, čo vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza). Spôsobuje rozvoj "alergickej" hepatitídy, granulomatózneho ochorenia pečene a fulminantného zlyhania pečene
fenotiazidy	Majú priamy toxický účinok na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, vedú k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza)	Cholestatické (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
flukonazol		Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Eozinofília. Granulomatóza pečene
Ftivazid	Má priamy toxický účinok na hepatocyty	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST)
	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov a cholangiocytov intrahepatálnych žlčových ciest (cytotoxická odpoveď je zameraná na zložky membrán hepatocytov a cholangiocytov). Spôsobuje makrofágovú a lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy). Granulomatóza pečene. Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília
Chloramfenikol (levomycetin)	Metabolity chloramfenikolu ovplyvňujú hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, čo vedie k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchymálna tubulárna cholestáza).	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
Chlórpromazín	Metabolity chlórpromazínu ovplyvňujú hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest, čo vedie k duktopénii a narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov (parenchýmová a „kongestívna“ tubulárna cholestáza). Toxické metabolity znižujú aktivitu buniek intrahepatálnych žlčovodov a znižujú prietok žlče. Spôsobuje makrofágovo-lymfoidnú infiltráciu pečeňových lalokov, mononukleárnu a eozinofilnú infiltráciu portálnych ciest	Cholestatické (zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu). Granulomatóza pečene
Cefazolin	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel)
Cefoperazón (cefoperazón - sulbaktám)	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST). Nespôsobuje morfologické zmeny
cefotaxím	Má priamy toxický účinok na hepatocyty (zvyšuje permeabilitu membrán hepatocytov a intracelulárnych organel)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Nespôsobuje morfologické zmeny
ceftazidím	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
Ceftriaxón	Spôsobuje zhrubnutie (kal) a stagnáciu žlče v lúmene intrahepatálnych lobulárnych a interlobulárnych žlčovodov ("kongestívna" tubulárna cholestáza)	Cholestatické (zvýšenie hladiny aktivity alkalickej fosfatázy a OB)
cefuroxím	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
cyklosporín	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest	Zmiešané (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST a alkalickej fosfatázy)
cyklofosfamid	Má priamy toxický účinok na hepatocyty, spôsobuje nekrózu hepatocytov hlavne v 3. zóne pečeňového acinu. Aktivuje bunky v tvare šípky, urýchľuje fibrogenézu a vedie ku kolagenizácii priestoru Disse. Spôsobuje tukové ochorenie pečene	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Fibróza pečene (cirhóza pečene). sínusová portálna hypertenzia. Makrovezikulárna steatóza
cimetidín		Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
tetrachlorid uhlík (CCl 4)	Má priamy toxický účinok na hepatocyty 3. zóny pečeňového acinusu, spôsobuje nekrózu, balony a tukovú degeneráciu hepatocytov.	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT a AST)
Enalapril	Má priamy toxický účinok na hepatocyty a cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest (parenchymálna tubulárna cholestáza)	Zmiešané (zvýšenie hladín aktivity ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
Enfluran	Spôsobuje imunitne sprostredkované (imunoglobulín E) poškodenie hepatocytov (cytotoxická odpoveď je zameraná na zložky membrány hepatocytov)	Hepatocelulárne (zvýšenie hladín aktivity ALT a AST). Horúčka, kožná vyrážka, eozinofília
Erytromycín, jeho deriváty a iné makrolidy	Majú priamy toxický účinok na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest a vedú k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza).	Cholestatické (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
Estrogény	Majú priamy toxický účinok na cholangiocyty intrahepatálnych žlčových ciest a vedú k narušeniu procesu transportu bilirubínu z hepatocytov („kongestívna“ tubulárna cholestáza). Majú onkogénny účinok, zvyšujú riziko vzniku rôznych nádorov pečene	Cholestatické (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu)
	Má priamy toxický účinok na hepatocyty, spôsobuje nekrózu 3. zóny pečeňového acinu.	Hepatocelulárne (zvýšenie hladiny aktivity ALT, AST)

Odborná konzultácia o liečbe hepatitídy C - online termín

Ak chcete získať odborné poradenstvo o liečbe hepatitídy C na našej klinike, vyplňte polia nižšie a kliknite na tlačidlo „Odoslať“. Čo najskôr sa vám ozveme späť.

Hepatotoxicita je vlastnosť chemikálií, pôsobiacich na organizmus nemechanicky

spôsobením štrukturálnych a funkčných porúch pečene.

Je známa široká škála látok s hepatotoxicitou. Patria sem prírodné

zlúčeniny produkované rastlinami, hubami, mikroorganizmami, minerálmi, produktmi chemických a

farmaceutický priemysel, odpady z týchto druhov výrobných činností (tabuľka 1).

Avšak spomedzi uvedených je len niekoľko, ktorých nepriaznivý vplyv je prah

citlivosť pečene je výrazne nižšia ako u iných orgánov a systémov, ktoré možno podmienene nazvať

hepatotoxické látky.

Tabuľka 1. Látky s hepatotoxicitou

1. Priemyselné toxické látky

Alifatické uhľovodíky: heptán;

Alkoholy: alylalkohol, etylalkohol, etylénchlórhydrín, heptylalkohol, etylénglykol a jeho

deriváty;

Estery a epoxidové zlúčeniny: dioxán, epichlórhydrín, etylénoxid, tioléter;

Acetáty: metylacetát, etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, butylacetát, amylacetát,

etylsalicylát;

Alifatické halogénované uhľovodíky: tetrachlórmetán, chloroform,

dibrómchlórpropán, dichlóretán, dibrómetán, etyléndibromid, etyléndichlorid, metylbromid,

metylchlorid, propylénchlorid, tetrachlóretán, tetrachlóretylén, trichlóretán, vinylchlorid;

Karboxylové kyseliny a ich anhydridy: anhydrid kyseliny ftalovej;

Alifatické amíny: etanolamín, etyléndiamín;

Kyanidy a nitrily: acetonitril, akrylonitril;

Aromatické uhľovodíky: benzén, difenyl, naftalén, styrén, toluén, xylén;

Fenol a jeho deriváty: fenol, krezol;

Aromatické halogénované uhľovodíky: benzylchlorid, chlórované bifenyly,

chlórovaný benzén, chlórované naftalény, polychlórované bifenyly, polybromované

bifenyly;

Aromatické amíny: 2-acetaminofluoran, 3,3-dichlórbenzidín, 4-dimetylaminoazobenzén, 4,4-

metylénbis(2-chlóranilín);

Nitrozlúčeniny: dinitrobenzén, dinitrotoluén, dinitrofenol, nitrobenzén, nitroparafíny,

nitrofenol, kyselina pikrová, nitrometán, trinitrotoluén, 2-nitropropán;

Ďalšie nitrozlúčeniny: dimetylnitrózamín, dimetylformamid, etylndiamín, hydrazín a jeho

deriváty, pyridín, dimetylacetamid;

Rôzne organické zlúčeniny: - propiolaktón, sírouhlík, dimetylsulfát, merkaptány,

tetrametyltiuramdisulfid;

Halogény: bróm;

Kovy: arzén, berýlium, bizmut, bór, kadmium, chróm, meď, germánium, železo, nikel, fosfín,

fosfor, pyrogalol, selén, tálium, cín;

Pesticídy: dipyridyly (paraquat, diquat), DDT.

2. Prírodné zlúčeniny:

Rastlinný pôvod: albitocín, cykazín, ikterogenín, safrol, kyselina trieslová;

Mykotoxíny: aflatoxíny, ochratoxíny, rubratoxíny, sterigmatocystíny, amanitín, faloidín a

Bakteriálne toxíny: exotoxíny zo skupiny klostrídií, hemolytický streptokok, etioníny.

3. Lieky:

Antibiotiká: chloramfenikol, rifampicín, tetracyklín, nitrofurány, sulfónamidy

drogy atď.;

Fungicídy: griseofulvín, amfotericín, 5-fluórcytozín atď.;

Protozoocídy: emetín, metronidazol atď.;

Antituberkulotiká: cykloserín, izoniazid, rifampicín, p-aminosalicylová

Antivírusové látky: cytrabín, vidarabín;

Endokrinné lieky: antityroidné lieky, steroidné lieky;

Anestetiká: halotán, metoxyflurán, étery, chloroform, cyklopropán;

Psychofarmaká: fenotiazíny, tioxantény, butyrofenóny, benzodiazepíny, inhibítory

MAO, tricyklické antidepresíva;

Antikonvulzíva: fenytoín, fenobarbital, metadión;

Analgetiká a nesteroidné protizápalové lieky: acetaminofén, salicyláty,

indometacín, fenylbutazón, ibuprofén, fenylbutazón;

Kardiovaskulárne látky: antikoagulanciá, chinidín, prokaínamid, verapamil, nifedipín,

metyldopa, kaptopril, diuretiká, antianginózne činidlá atď.;

Protirakovinové lieky.

Rôzne: kolchicín, alopurinol, cimetidín, disulfiram, vitamín A, BAL, penicilamín atď.

Vysoká citlivosť pečene na chemické zlúčeniny je určená niekoľkými

okolnosti. Po prvé, látky, ktoré vstupujú do tela cez gastrointestinálny trakt,

v prvom rade vstupujú do pečene; je to teda prvý orgán, ktorý stojí v ceste xenobiotiku,

resorbuje sa do vnútorného prostredia tela. Po druhé, pečeň je hlavným zodpovedným orgánom

pre metabolizmus cudzorodých látok. Pretože to je často spojené s tvorbou vysoko reaktívnych

schopné medziprodukty a spustenie procesov voľných radikálov (pozri časti

„Metabolizmus xenobiotík“, „Mechanizmus cytotoxického účinku“), v priebehu metabolizmu je veľmi

pravdepodobné poškodenie orgánov.

V súčasnosti vďaka vykonávaniu hygienických opatrení a výraznému zlepšeniu

pracovné podmienky na pracovisku, prípady akútneho toxického poškodenia pečene sú zriedkavé. Nie je to však nič neobvyklé

prípady subakútnej a chronickej hepatotoxicity. Zmeny na tele, u osôb,

vystavené toxickým látkam môže byť ťažké diagnostikovať. rutinné metódy

štúdie niekedy nie sú dostatočne citlivé na zistenie nežiaduceho účinku

z dlhodobého používania lieku alebo z pôsobenia priemyselného toxikantu. Takéto

patológiu možno zistiť iba pomocou špeciálnych diagnostických metód. Preto

často sa hepatotoxický účinok môže vyvinúť postupne počas niekoľkých mesiacov, ba dokonca

rokov, pričom zostávajú neuznané.

1. Anatomické a fyziologické znaky pečene

Pečeň je vďaka svojej štruktúre a funkciám mimoriadne citlivá na pôsobenie toxických látok.

Funkčnou jednotkou pečene je acinus. Oblasť okolo portálovej triády (pečeň

tepna, portálna žila, žlčovod) sa nazýva periportálna zóna (zóna 1). Oblasti v okolí

terminálna (centrálna) žila sa označujú ako centrilobulárna alebo periférna zóna (111

zóna). Medzi 1 a 111 zónami je stredná (11) zóna. Taký zonálny popis acinusu

na základe mikrofyziologických charakteristík orgánu.

Zóna 1 je hlavnou funkčnou oblasťou pečene. V krvi prúdiacej do tejto časti acinusu,

najvyššia koncentrácia metabolizovaného kyslíka, živín, hormónov a xenobiotík

pečeň. Tu sa určuje vysoká intenzita procesov syntézy bielkovín a glykogénu. V klietkach 1

zóna obsahuje najväčší počet mitochondrií, a teda enzýmov Krebsovho cyklu.

Centrilobulárna (111) zóna sa vyznačuje nízkou aktivitou syntetizujúcich proteíny a glykogén

procesy. Avšak v hepatocytoch tejto zóny je najvyšší obsah enzýmov v tele,

metabolizujúce xenobiotiká. Vo vysokej koncentrácii v hepatocytoch 111 zón, napr

enzymatické asociácie, ako je komplex NADPH-cytochróm reduktáza. Spomínané enzýmy

enzýmové komplexy sú lokalizované na membránach hladkého endoplazmatického retikula pečene

bunky. Induktory metabolizmu xenobiotík súčasne zvyšujú hmotnosť hladkého

endoplazmatického retikula a hepatocytov zóny 111. V bunkách tohto úseku pečene hlavne

syntetizujú sa tuky a ukladá sa glykogén.

Metabolizmus xenobiotík v hepatocytoch bol zvažovaný skôr (pozri vyššie).

2. Patologické stavy vytvorené pôsobením hepatotoxických látok

Patologické stavy pečene chemickej etiológie možno pripísať jednej z dvoch tried:

cytotoxické a cholestatické. Bez ohľadu na pôsobiaci faktor, obmedzený

počet patologických reakcií, z ktorých najdôležitejšie sú: steatóza, nekróza, cholestáza, fibróza (cirhóza),

karcinogenéza. Cytotoxické poškodenie pečene sa prejavuje nekrózou, steatózou, karcinogenézou.

Cholestatické - porušenie sekrécie žlče, rozvoj žltačky. Spravidla toxická hepatopatia

majú zmiešaný charakter.

2.1. Steatóza

Steatóza alebo tuková degenerácia pečene je stav charakterizovaný nadmerným

akumulácia tuku v hepatocytoch. Súčasne dochádza k poklesu obsahu lipidov v krvnej plazme

a lipoproteíny. Steatóza je často najskorším prejavom toxického poškodenia orgánov.

Mechanizmus iniciácie steatózy pri intoxikácii rôznymi hepatotoxickými látkami je odlišný. Akumulácia

tuk môže byť výsledkom buď narušenia procesov katabolizmu lipidov, alebo nadmerného množstva

vstup voľných mastných kyselín do pečene, alebo poškodenie mechanizmov uvoľňovania triglyceridov

do krvnej plazmy. Triglyceridy sa vylučujú do krvi vo forme viazanej na bielkoviny – lipoproteíny.

(lipoproteíny s nízkou hustotou - LDL). Existuje niekoľko hlavných mechanizmov poškodenia

účinky toxických látok na metabolizmus lipidov v hepatocytoch:

Porušenie syntézy proteínov v pečeňových bunkách;

Porušenie procesov konjugácie triglyceridov s proteínmi a tvorba lipoproteínov (LDL);

Poškodenie mechanizmov transportu lipoproteínov cez bunkové membrány;

Inhibícia syntézy fosfolipidov;

Porušenie procesov - oxidácia mastných kyselín v mitochondriách;

Porušenie procesov bioenergetiky v bunkách potrebných na realizáciu syntézy bielkovín a

fosfolipidy.

Často je základom pôsobenia toxických látok na proces niekoľko mechanizmov. Skutočná hodnota

hromadenie tuku v hepatocytoch pre rozvoj následnej patológie pečene nie je zatiaľ jasné.

2.2 Nekróza

Nekróza je degeneratívny proces vedúci k bunkovej smrti. nekrotické zmeny,

vyvíjajúci sa pod vplyvom toxických látok, môže postihnúť iba určité časti pečene (fokálne

nekróza) alebo celej hmoty orgánu (totálna nekróza). Bunková smrť je sprevádzaná poškodením

plazmatické membrány; predchádza mu množstvo morfologických zmien v hepatocytoch: opuch cytoplazmy,

dilatácia cytoplazmatického retikula, opuch mitochondrií s ruptúrou krís, degradácia

polyzómy, deštrukcia organel a bunkového jadra, steatóza.

Biochemické zmeny predchádzajúce bunkovej smrti zahŕňajú: iniciáciu voľných

radikálové procesy, väzba toxických látok alebo ich metabolitov na bielkoviny, nukleové kyseliny

a nenasýtené mastné kyseliny bunkových membrán, porušenie plastických a bioenergetických

procesov, prudký nárast obsahu voľného vápnika v bunke.

Predpokladá sa, že vo vývoji hepatocelulárnej nekrózy je smrteľné, nezvratné štádium

porušenie homeostázy intracelulárneho Ca + 2. Zvýšenie koncentrácie vápnika v cytoplazme bunky

sekundárne __________ vedie k poškodeniu bunkových membrán a organel (mitochondrie, endoplazmatické

retikulum, lyzozómy), denaturácia štruktúrnych proteínov, inaktivácia enzýmov. intímny mechanizmus,

čo vedie k narušeniu bunkového metabolizmu Ca + 2 nie je úplne jasné (pozri časť „Mechanizmy

cytotoxicita").

Bunková smrť môže byť dôsledkom implementácie regulovaných biologických mechanizmov

(riadená bunková smrť – apoptóza) – fyziologická „protiváha“ procesu kontinuálneho

bunkové delenie. Aj keď je apoptóza normálnym procesom, môže byť výrazne posilnená pôsobením

množstvo exogénnych faktorov, ako je oxidačný stres, anoxia, ionizujúce žiarenie, toxické látky.

Na rozlíšenie existujú morfologické kritériá (svetelná a elektrónová mikroskopia).

nekróza z apoptózy. Pri pôsobení toxických látok je však spravidla prakticky nemožné jasne

určiť, ktorý z procesov, nekróza alebo aktivovaná apoptóza, je základom bunkovej smrti. Autor:

Z väčšej časti sa pri intoxikáciách sledujú príznaky oboch procesov.

Inhibícia apoptózy môže viesť k akumulácii neustále sa množiacich buniek v orgáne.

Môže to byť napríklad klonálna expanzia malígnych buniek a následný rast nádoru

dôsledkom inhibície apoptózy.

Najviac študované toxické látky spôsobujúce steatózu a nekrózu hepatocytov sú

tetrachlórmetán, chloroform, brómbenzén, fosfor, aflatoxíny, dimetylnitrozamín,

puromycín, pyrolizidínové alkaloidy, berýlium.

2.3. cholestáza

Cholestáza sa prejavuje porušením procesu vylučovania žlče, zvýšenou priepustnosťou steny

žlčových ciest, dysfunkcia mikroklkov epitelu žlčových ciest, poskytujúce prúd

žlč. Zápal alebo upchatie žlčových ciest tiež vedie k zadržiavaniu žlče v pečeni, čo zase

obrat je sprevádzaný rozvojom žltačky.

Medzi látky, ktoré spôsobujú cholestázu, patria známe lieky: tioridazín,

amitriptylín, diazepam, estradiol, sulfónamidy, ako aj priemyselné toxické látky: 4,4-

diaminodifenylmetán, anilín atď.

2.4. Fibróza (cirhóza)

Fibróza je konečným výsledkom chronicky sa vyskytujúcich patologických procesov, ktoré sa vyvíjajú v

pečeň pri vystavení toxickým látkam. V poškodenom orgáne sa objavia kolagénové vlákna,

zničenie normálnej štruktúry orgánu, narušenie intrahepatálneho prietoku krvi, sekrécia žlče.

Klinicky sa to prejavuje syndrómom portálnej hypertenzie. Mechanizmus tohto javu nie je jasný. Väčšina

často sa cirhóza vyvíja s alkoholizmom a chronickou intoxikáciou s halogénovanými

uhľovodíky (CCl4, trichlóretylén, 1,1,1-trichlóretán atď.).

2.5. Karcinogenéza

Karcinogenéza sa pozoruje pri pôsobení množstva prírodných a priemyselných toxických látok. Pre

u väčšiny látok nebol mechanizmus karcinogénneho účinku stanovený (pozri časť „Chemické

karcinogenéza"). Mnohé hepatotoxické látky pôsobia ako iniciátory rastu nádorov, spôsobujú

štrukturálne poškodenie molekúl DNA. Zoznam hepatokarcinogénov je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Hepatokarcinogény

A. Ľudské hepatokarcinogény

preukázaný údajný

Vinylchlorid

Oxid tóriitý

tetrachlórmetán

chloroform

Dieldrin

Heptachlór

Polyhalogénované bifenyly

trichlóretylén

B. Živočíšne hepatokarcinogény

LÁTKA TYP ZVIERAT

1. Azofarbivo a ich prekurzory:

Aminoazobenzén

4-dimetylaminoazobenzén

O-aminoazotoluele

potkany, myši

2. 2-acetaminofluorén potkany, myši, škrečky, králiky, psy, mačky

3. Nitroaromatické zlúčeniny:

Aromatické hydroxylamíny

4-nitrochinolón-1-oxid

4. Potkanie nitrozamíny

5. Potkanie dialkyl- a arylalkylhydrazíny

6. Myšie etylkarbamáty

7. Tio zlúčeniny:

tiomočovina

Tioacetamid

8. Alkylhalogény:

tetrachlórmetán

chloroform

myši, potkany, škrečky

jodoform

Benzylchlorid

9. Aromatické zlúčeniny:

1,1,1-trichlór-2,2-bis

(p-chlórfenyl)etán

1,1-dichlór-2,2-bis

(p-chlórfenyl)etán

10. Toxíny:

Aflatoxíny

3. Morfologické formy toxického poškodenia pečene

Hlavné formy toxického poškodenia pečene sú uvedené v tabuľke 3. Poškodenie môže

byť akútne a chronické. Ako už bolo spomenuté, prejavujú sa ako cytotoxické a

cholestatické účinky. Cytotoxické poškodenie sa zvyčajne prejavuje steatózou a

nekróza pečeňových buniek. Cholestatické poškodenie je sprevádzané hepatokanalikulárnym resp

kanalikulárna žltačka. Chronické formy poškodenia pečene sa prejavujú chronickým aktívnym

hepatitída, steatóza, fosfolipidóza, cirhóza, veno-akluzívny stav, novotvar.

Tabuľka 3. Morfologické typy ochorení pečene spôsobených chemikáliami

PRÍKLAD TYPU

Ohnisková nekróza acetaminofén, tetrachlórmetán

Nešpecifická hepatitída aspirín, oxacilín

Poškodenie podobné vírusom

hepatitída

izoniazid, metyldopa

Chronická aktívna hepatitída

metyldopa, propyltiouracil,

sulfónamidy, papverín,

klometacin

Cholestáza:

Hepatokanalikulárny

Kanalikulárny

erytromycín, organické zlúčeniny arzénu,

estrogény, anabolické hormóny

Mastná degenerácia

etanol, kortikosteroidy, tetrachlórmetán

tetracyklín

Cievne poškodenie:

Trombóza pečeňových žíl

Necirhotický portál

hypertenzia

perorálne kontraceptíva

vinylchlorid

cirhóza etanol, metotrexát

Novotvary:

fokálna nodulárna hyperplázia

Karcinóm

Angiosarkóm

antikoncepčné prostriedky, androgény

antikoncepčné prostriedky

antikoncepčné prostriedky, vinylchlorid, anabol

steroidy

vinylchlorid, arzén, síran meďnatý

4. Stručný popis hepatotoxických látok

Zimmerman v roku 1978 navrhol klasifikovať látky, ktoré spôsobujú poškodenie pečene, do jednej z dvoch

skupiny: (1) obligátne hepatotoxické látky a (2) poškodzujúce orgány len u citlivých jedincov

(idiosynkratický).

Obligátne hepatotoxické látky spôsobujú účinok závislý od dávky, zvyčajne reprodukovateľný v

pokusy na pokusných zvieratách. Idiosynkratická hepatopatia sa vyvíja u jedincov so špeciálnymi

citlivosť na určité látky. Tento typ patológie sa v experimente nereprodukuje a

nie je závislá od dávky.

Priamy cytotoxický účinok látok oboch skupín na pečeň je založený na nasledujúcom

mechanizmy:

Poškodenie mechanizmov transportu látok cez membrány hepatocytov a bunkových organel;

Poškodenie mechanizmov bioenergetiky v pečeňových bunkách;

Disagregácia ribozómov a endoplazmatického retikula;

Porušenie metabolizmu jadier v jadrách buniek;

Blokovanie alebo oneskorenie uvoľňovania prirodzených metabolitov z hepatocytov.

Mechanizmy sprostredkovaného pôsobenia toxických látok na pečeň sú extrémne zriedkavé. Ako príklad

možno uviesť účinky niektorých kovov, ktoré spočiatku poškodzujú obličky, čo vedie k

hromadenie látok v krvi, ako je močovina, amoniak atď. Tieto látky pôsobiace na pečeň,

spôsobiť jej poškodenie.

Najmenej prebádaným mechanizmom hepatotoxicity je stimulácia autoimunitných procesov,

vyvíja sa v dôsledku interakcie toxickej látky s natívnymi makromolekulami pečeňových buniek

(hlavne bielkoviny). Jedným z príkladov tohto mechanizmu je poškodenie pečene.

etanolu pri chronickom alkoholizme.

4.1. Povinné hepatotoxické látky

Poškodenie pečene môže byť výsledkom pôsobenia toxických látok alebo ich produktov na orgán.

metabolizmus.

Niektoré toxické látky v procese metabolizmu iniciujú tvorbu voľných hepatocytov v hepatocytoch.

radikály, reaktívne formy kyslíka. Tieto produkty spôsobujú peroxidáciu lipidov, fyzikálnu

chemická deštrukcia bielkovín, nukleových kyselín, narúšajú intracelulárnu homeostázu vápnika. AT

v dôsledku toho - funkčné poruchy, prejavujúce sa steatózou, nekrózou pečeňových buniek. Medzi látkami

realizujúce toxický účinok týmto spôsobom, zahŕňajú najmä tetrachlórmetán,

iné halogénované uhľovodíky, paraquat.

V experimentálnych podmienkach sa ukázalo, že sírouhlík spôsobuje tukovú degeneráciu hepatocytov,

krvácania do tkaniva orgánu u laboratórnych zvierat. Dochádza aj k zvýšeniu pečene, útlaku

aktivita enzýmov zapojených do metabolizmu xenobiotík. najviac študované

Hepatotoxické látky sú dnes tetrachlórmetán a chloroform. Dôsledok

lézie týmito látkami sú steatóza a nekróza pečeňových buniek v zóne 111 acinus

(centrolobulárna nekróza). Niektoré ďalšie chlórované zlúčeniny majú podobný účinok na orgán.

uhľovodíky: trichlóretylén, 1,1,1-trichlóretán atď. Pri štúdiu pečeňových biopsií otrávených

zisťuje sa eozinofilná infiltrácia periportálnych úsekov pečene, cholestáza. S elektronickým

mikroskopia postihnutých hepatocytov odhaľuje proliferáciu peroxizómov, hladkú

endoplazmatického retikula. Pri opakovanom vystavení týmto látkam vo vysokých dávkach

možný rozvoj cirhózy. Kontakt s malými množstvami toxických látok nespôsobuje poškodenie

Väčšina hepatotoxických látok spôsobuje poškodenie pečene priamou interakciou s

bunkové štruktúry. Pôsobenie je založené na vytváraní chemických väzieb medzi jedovatou resp

produkty jeho metabolizmu s makromolekulami, sprevádzané porušením ich fyziologických

vlastnosti. Povaha vytvorených väzieb môže byť rôzna. Látky ako acetaminofén,

tvoria brómbenzén atď Kovalentné väzby so substrátom sa viažu faloidín, amanitín

nekovalentne. Poškodenie pečene týmito látkami sa prejavuje cytotoxicky

(steatóza, nekróza) a cholestatické (žltačka) účinky.

Etanol možno považovať za priamy hepatotoxický. Chronická intoxikácia alkoholom

sprevádzané tukovou degeneráciou pečene, porušením metabolických procesov v tele.

Látka môže tiež spôsobiť nekrózu hepatocytov, a to buď v dôsledku pôsobenia výsledného

metabolizmus acetaldehydu, alebo - energetický deficit v dôsledku prudkého zvýšenia spotreby

kyslíkové pečeňové bunky. Etanol, ktorý je induktorom mikrozomálnych enzýmov, s predĺženým

keď sa užíva, zosilňuje hepatotoxický účinok toxických látok podliehajúcich bioaktivácii v pečeni,

zlepšenie procesu ich metabolizmu, napríklad chlórované uhľovodíky, acetaminofén atď.

Cholestatické hepatotoxické látky, poškodzujúce žlčové cesty, selektívne narúšajúce mechanizmy

vylučovanie žlče, inhibujú zachytávanie látok, ktoré sa majú vylúčiť, hepatocytmi z krvnej plazmy.

Príčinou sa stal 4,4-diaminodifenylmetán (tvrdidlo plastov), ​​ktorý sa náhodou dostal do múky.

v Anglicku vypukla celá epidémia cholestatickej žltačky. Podobné lézie boli zaznamenané v Španielsku.

Spôsobil ich anilín kontaminujúci repkový olej. Poškodenie žlčových ciest spôsobuje

paraquat. V experimente na laboratórnych zvieratách sa zistila schopnosť niektorých mykotoxínov,

napr.spirodesmín, spôsobiť poškodenie žlčových ciest. Citlivosť na tieto látky

rôzni ľudia sa značne líšia, ale účinok závisí od dávky.

Mechanizmus účinku cholestatik je prakticky neznámy.

4.2. Idiosynkratické hepatotoxické látky

U malej časti ľudí sa látky, ktoré v experimente nevykazujú vlastnosti hepatotoxických látok, tzv

spôsobiť aj poškodenie pečene. Tento jav je založený na geneticky podmienenom

vlastnosti metabolizmu xenobiotík a iné príčiny zvýšenej citlivosti organizmu na

látka, ako je alergia.

Alergická hepatopatia sa vyvíja niekoľko (1 - 5) týždňov po expozícii a

opätovný kontakt s látkou. Spravidla sú sprevádzané ďalšími príznakmi alergického procesu,

funkčné (horúčka, vyrážka, eozinofília) a morfologické (zápalové

eozinofilný infiltrát v pečeni). Diagnostickým znakom alergickej hepatopatie je

vývoj procesu v reakcii na zavedenie minimálnych dávok látky alebo jej metabolitov. Ak proces nie je

sa vyvinie, usudzujú, že základom idiosynkrázie je aberácia metabolických premien

xenobiotiká. Ukázalo sa teda, že precitlivenosť jednotlivcov na fenytoín je založená na defekte

enzymatický systém, ktorý premieňa svoj aktívny metabolit (arenoxid) na neaktívny

dihydrodiolová forma. K tvorbe môže viesť zmenený metabolizmus xenobiotík

medziprodukty s priamou hepatotoxicitou alebo vlastnosťami hapténu (sekundárne

alergizácia).

Treba poznamenať, že zďaleka nie vždy sa alergická hepatopatia vyvíja na pozadí

zreteľné systémové prejavy, Systémové reakcie teda nie sú charakteristické pre porážku takých

látky ako chlórpromazín, erytromycín, halotán, izoniazid, kyselina valproová. Naopak, zďaleka nie

akákoľvek systémová hyperergická reakcia je sprevádzaná poškodením pečene (penicilín,

prokaínamid).

Idiosynkratické poškodenie pečene sa môže vyskytnúť u jedincov, ktorí pracujú v chemickom a

farmaceutický priemysel.

5. Podmienky vystavenia hepatotoxickým látkam.

Látky, ktoré majú vlastnosti hepatotoxických látok, môžu pôsobiť na človeka, a to ako v každodennom živote, tak aj

a vo výrobných podmienkach. V každodennom živote sú najčastejšími príčinami intoxikácie drogy

chemikálie pre domácnosť (chlórované uhľovodíky, soli medi, žltý fosfor), rastlinné jedy

(mykotoxíny), bežné lieky, ktorých predávkovanie, alebo zvýšené

citlivosť, môže viesť k poškodeniu orgánov (acetaminofén, salicyláty atď.). Otrava

jedovaté huby sú stále častou príčinou akútneho toxického poškodenia pečene. Aflatoxíny, infekcia

potravinové výrobky môžu spôsobiť akútnu hepatopatiu a vyvolať vývoj novotvaru.

Jedy obsiahnuté v potápke bledej (amanitín a

faloidín). Otrava jedlom z tejto huby je zvyčajne smrteľná.

v dôsledku akútneho zlyhania pečene. Medzi alkaloidmi nachádzajúcimi sa v potravinách,

látky zo skupiny pyrolizidínov majú najväčšiu hepatotoxicitu.

Rad široko používaných insekticídov zo skupiny chlórovaných aromatických

uhľovodíky vo vysokých dávkach spôsobujú poškodenie pečene. Patológia sa môže vyvinúť v dôsledku

konzumácia potravín kontaminovaných insekticídmi, náhodná alebo úmyselná intoxikácia domácnosti.

Prípady poškodenia pečene DDT (postihnutý užil 6 g látky), paraquat (prijatý cca

20 g látky). Intoxikácia skončila smrťou. Pitva odhalila centrilobulárny

nekróza pečene, deštrukcia intrahepatálnych žlčových ciest, cholestáza. Niektoré spomenuté látky

skupiny (DDT) sa po expozícii ukladajú v tele na dlhý čas, čo spôsobuje spomalenú patológiu.

Najčastejšími príčinami akútnej hepatopatie na pracovisku sú

intoxikácia sírouhlíkom (CS2), chloroformom, trichlóretánom, dichlóretánom, toluénom,

iné organické rozpúšťadlá. Vo všeobecnosti treba poznamenať, že vďaka aktivitám

kontrolných služieb, počet akútnych priemyselných hepatopatií neustále klesá.

V prieskume medzi pracovníkmi v tlači, ktorí boli dlhodobo vystavení toluénu, veľká

skupina jedincov odhalila patológiu pečene, prejavujúcu sa javmi strednej steatózy a zvýšenú

aktivita alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) v krvnej plazme.

Dlhodobé vystavenie zmesi rozpúšťadiel môže spôsobiť poškodenie pečene v priemysle

podmienky. Skúmaní pracovníci v kontakte s farbivami, lakmi a inými výrobkami, v

ktorého zloženie obsahuje organické rozpúšťadlá (zmes aromatických a alifatických uhľovodíkov -

lakový benzín, xylén, petroléter, toluén, metyletylketón), bolo zistené mierne zvýšenie

Aktivity ALT a AST v krvnej plazme. Selektívna biopsia odhalila stredne závažnú steatózu,

ložiská nekrotických zmien, rozšírenie portálnych priechodov, fibróza.

6. Faktory ovplyvňujúce hepatotoxicitu

Hepatotoxicitu ovplyvňujú rôzne faktory, najmä modifikáciou schopnosti pečene

metabolizujú xenobiotiká. Výsledok tejto modifikácie určujú dve okolnosti. v-

Po prvé, či sa pri biotransformácii xenobiotika tvoria toxické produkty. Po druhé, zvyšuje

alebo inhibuje uvažovaný faktor intenzitu metabolizmu. Najmä induktory

mikrozomálne enzýmy, aktivujúce oxidázy závislé od cytochrómu P450 (a iné oxidázy zmiešaných

funkcie), môže prispieť k zvýšenej tvorbe toxických produktov bioaktivácie

hepatotoxické xenobiotiká. Najznámejší induktor, spomedzi tých, ktoré človek neustále používa,

Etanol. Priemyselné a ekotoxické látky majú rovnaké vlastnosti: 1,1,1-trichlóretán,

syntetické steroidy, polyhalogénované aromatické uhľovodíky (vrátane DDT),

polyhalogénované bifenyly, TCDD, aldrín, hexachlórbenzén, lindán, chlórdan atď.

Chronický príjem alkoholu zvyšuje toxicitu tetrachlórmetánu, trichlóretylénu,

metylénchlorid, vinylchlorid, xylén, styrén, sírouhlík, horčík, ortuť, množstvo ďalších látok ako napr.

ľudí a pokusných zvierat. Avšak súčasné vymenovanie etanolu vo vysokej

dávky a trichlóretylénu alebo metylénchloridu je sprevádzané poklesom ich toxicity. Toto je splatné

skutočnosť, že enzýmové systémy metabolizujúce metanol sú vypnuté z procesu biotransformácie

toxických látok, pri ktorých vznikajú ich toxické metabolity. Simultánne

vymenovanie etanolu s xylénom, styrénom, toluénom zvyšuje jeho obsah v krvi. Niektorí

látky, podobne ako disulfiram, inhibujú rýchlosť metabolizmu etanolu (inhibítory

aldehyddehydrogenáza). V dôsledku toho sa acetaldehyd hromadí v tele, čo spôsobuje vážne

bolesť hlavy, tachykardia, začervenanie kože, niekedy kolaps. alkoholdehydrogenáza

inhibované amidmi mastných kyselín, ditiokarbamátmi, karbamátmi, kyánamidom, nitroglykolmi,

oxímy, sírouhlík, dimetylformamid. Technické tekutiny zasahujú do metabolizmu,

navzájom významne meniace toxikokinetické a toxikodynamické charakteristiky (pozri časť

"Koergizmus"). Pretože výsledky interakcie sú do značnej miery určené podmienkami

(dávkový pomer, časový faktor), následky intoxikácie zmesami látok v každom

konkrétny prípad bude iný.

Spolu s chemickou je hepatotoxicita modifikovaná ďalšími faktormi. Medzi týmito

týkať sa:

1. Výživový stav: vápnik, meď, železo, zinok, horčík – nevyhnutné pre realizáciu funkcií

OSF. Ich nedostatok výrazne inhibuje aktivitu mikrozomálnych enzýmov. Rovnakým spôsobom

nedostatok vitamínov (kyselina askorbová, tokoferol, vitamíny B-komplexu), hladovanie.

Strava s nízkym obsahom bielkovín zvyšuje toxicitu mnohých xenobiotík.

2. Vek: v tkanivách novorodencov je metabolizmus xenobiotík menej intenzívny,

než v tkanivách dospelých. Zvýšenie toxicity mnohých látok u starších ľudí nie je spojené s

rýchlosť metabolizmu. Rozhodujúcu úlohu tu zohrávajú javy ako znižovanie rýchlosti.

prietok krvi, porušenie mechanizmov vylučovania xenobiotík atď.

3. Genetické faktory: OSF a ďalšie enzýmy podieľajúce sa na metabolizme cudzorodých látok

existujú vo viacerých izoformách, ich pomer je daný geneticky. Preto významné

rozdiely v citlivosti jednotlivcov na xenobiotiká (pozri vyššie).

4. Pohybová aktivita, rôzne návyky (fajčenie) ovplyvňujú činnosť OSF.

5. Biologické druhy: vzory identifikované u jedného druhu pokusných zvierat,

zďaleka nie vždy fér voči človeku.

7. Stručná toxikologická charakteristika jednotlivých hepatotoxických látok

7.1. Bledé toxíny muchotrávky

Zástupcovia skupiny Amanita phalloides (muchotrávka bledá) sú príčinou viac ako 50 % prípadov

otrava hubami. 95 % otráv je smrteľných. Pred viac ako 40 rokmi Wielands, a

neskôr Faulstich (1978) stanovil štruktúru toxínov zodpovedných za rozvoj ťažkej lézie. Imi

Ukázalo sa, že. aspoň sedem heptapeptidov (falotoxínov) a osem cyklických oktapeptidov

(Amatoxíny) ​​(Obrázok 1). Posledne menované patria medzi najtoxickejšie známe prírodné jedy.

Obrázok 1. Štruktúra a-amanitínu

Amatoxíny sú inhibítory jadrovej RNA polymerázy B. Inhibujú aktivitu enzýmu,

toxíny narúšajú syntézu proteínov v bunkách v štádiu transkripcie. To zase spôsobuje

početné biochemické poruchy v postihnutých bunkách (pozri vyššie), ukončenie procesu

bunkové delenie a nekróza buniek. Postihnuté sú najmä aktívne sa deliace bunky.

masívne vystavenie toxínom. Patria sem predovšetkým epitelové bunky gastrointestinálneho traktu.

črevný trakt, pečeň a v menšej miere obličky. Patologické ochorenia vyvíjajúce sa počas intoxikácie

zmeny zahŕňajú nekrózu sliznice čreva, centrilobulárnu nekrózu pečene „akút

žltá atrofia", nekróza epitelu proximálnych tubulov obličiek. Známky otravy, ako napr.

sa zvyčajne vyvinie 6 až 24 hodín po konzumácii húb. V latentnom období,

prienik toxínu do buniek, jeho interakcia s enzýmom a blokovanie syntézy messenger RNA.

Prvými príznakmi sú nevoľnosť, vracanie a hojná hnačka podobná cholere,

trvajúce až jeden deň. Ak lekár zabezpečí udržanie rovnováhy vody a elektrolytov (úvod

do 9 litrov tekutín denne) je možné dočasné zlepšenie. Potom príde žltačka

príznaky akútneho zlyhania pečene (a niekedy aj obličiek), rozvíja sa kóma a smrť na 4. - 7

deň. V prípade nefatálnych lézií sa zotavenie natiahne na tri alebo viac týždňov. Liečba

postihnuté symptomatické. V poslednej dobe sa ukazuje pozitívny vplyv na priebeh

-intoxikácia kyselinou lipoovou (kyselina tiooktánová).

7.2. dichlóretán

Dichlóretán (etylénchlorid, ClCH2-CH2Cl) sa používa ako rozpúšťadlo pre laky, farby atď.

Je to bezfarebná, vo vode prakticky nerozpustná, pomerne prchavá kvapalina (teplota

vriaca 83,70) so zvláštnym zápachom. Pary dichlóretánu (ECE) sú približne 3,5-krát ťažšie ako vzduch.

Otrava môže nastať, keď DCE vstúpi cez dýchacie cesty, gastrointestinálny trakt

traktu a kože. Obraz ťažkej intoxikácie vzniká pri užívaní 20 ml alebo viac per os

látok, alebo s 30-minútovou inhaláciou pár dichlóretánu v koncentrácii 200 g/m3. V konečnom dôsledku

prípustný obsah DCE vo vzduchu je 1 10-2 g/m3.

Keď sa DCE dostane do vnútorného prostredia tela, rýchlo mizne z krvi a hromadí sa v nej

pečeň a tkanivá bohaté na lipidy. Látka sa tu však neukladá a niekoľko dní

úplne zmizne z tela. V pečeni, obličkách, pľúcach a niektorých ďalších orgánoch dichlóretán

podlieha metabolickým premenám, na ktorých sa podieľajú najmä oxidázy závislé od cytochrómu P-450,

a glutatión-S-transferázy. Medziprodukty metabolizmu látky majú vysoký

reaktivita. S ich pôsobením na cieľové molekuly a aktiváciou voľných radikálov

procesy spájajú mechanizmus účinku DCE na parenchýmové orgány (pozri vyššie). Hlavná

konečnými metabolitmi toxickej látky sú kyselina tiodioctová, kyselina tionyldioctová,

kombinácia kyseliny chlóroctovej s cysteínom.

Trvanie latentnej periódy pre inhalačné lézie je 1-12 hodín. o

požití látky vo vnútri otravy sa rýchlo rozvíja. Bolesti brucha sa objavujú rýchlo a neodbytne

vracanie s prímesou krvi, príznaky narkotického (neelektrolytického) účinku látky (až do kómy).

Po 2 až 3 dňoch sa objavia príznaky, ktoré naznačujú poškodenie pečene a obličiek: žltačka, v krvi

zvýšený obsah bilirubínu, zvýšená aktivita aminotransferáz, v moči - bielkoviny,

erytrocyty, valce.

V štúdii na postihnutých hepatocytoch sa zaznamenalo poškodenie bunkových organel:

drsné endoplazmatické retikulum (porušenie syntézy bielkovín), hladké endoplazmatické

retikulum (narušenie detoxikačnej funkcie pečene), mitochondrie (narušenie bunkového dýchania),

lyzozómy (aktivácia procesov autolýzy).

Neexistujú žiadne špecifické antidotá pre DCE. Okrem všeobecných terapeutických opatrení používaných v

akútne intoxikácie vo všeobecnosti a toxická hepatopatia zvlášť, odporúča sa použiť

antioxidanty (retinylpalmitát - 400 000 IU denne počas 4 dní; levamizol - 10 - 50 mg / kg;

tokoferol) a látky viažuce medziprodukty metabolizmu DCE (unitiol - 5 ml 5%

roztok 2 - 4 krát denne, intramuskulárne; acetylcysteín - 5% roztok, do 400 ml denne).

8. Štúdium hepatotoxicity xenobiotík

Hepatotoxicita látky je stanovená v priebehu klasickej akútnej, subakútnej a chronickej

toxikologické experimenty. Testy použité v tomto prípade sa nelíšia od tých

používané pri diagnostike ochorení pečene u ľudí, ale mali by brať do úvahy vlastnosti

toxický účinok študovanej zlúčeniny.

Zároveň je potrebné mať na pamäti, že patogenéza akútneho a chronického poškodenia pečene jedným a

rovnaká toxická látka môže byť odlišná. Preto by výber testov nemal byť založený na

výlučne z konceptu mechanizmu akútneho toxického pôsobenia xenobiotík.

V experimente sa tiež uskutočňujú zdokonaľovacie metódy detekcie hepatotoxicity.

Najčastejšie ako modelovú látku na určenie vhodnosti nového testu použite

vinylchlorid. Táto látka, ktorá má plochú krivku hepatotoxicity, pôsobí v minimálnych dávkach

spôsobuje izolované poškodenie pečene.

8.1. Stanovenie aktivity enzýmov v krvnej plazme.

zvýšená plazmatická aktivita enzýmov, ako je alanínaminotransferáza (ALT),

aspartátaminotransferáza (AST), transferáza kyseliny gama-glutámovej (TGGC), laktátdehydrogenáza

(LDH) indikuje narušenie integrity hepatocytov a je spoľahlivým indikátorom akút

poškodenie pečene. Aktivita ALT a AST vo väčšej miere odráža stav membránovej permeability

hepatocytov ako funkčný stav orgánu. Zvyčajne zvýšenie hladiny enzýmov v krvi

indikuje nekrózu pečene. Okrem toho úroveň aktivity týchto enzýmov

určuje množstvo ďalších podmienok, najmä povaha výživy, prítomnosť

infekčný proces. Aktivita oboch enzýmov sa môže zvýšiť s patológiou srdca,

svalové tkanivo, pľúca. Spoľahlivejším indikátorom hepatálnej patológie je zmena

vzťah ALT/AST. Zvýšenie koeficientu nad 1,6 sa zistí najmä vtedy, keď

centrilobulárna tuková degenerácia pečene, pozorovaná pri intoxikácii mnohými látkami

(toluén, dichlóretán, alkohol atď.)

THGC je pečeňovo špecifický enzým a citlivý indikátor stavu pečene. Zvýšiť

Aktivita THGC je tiež zaznamenaná v prípade otravy rôznymi toxickými látkami. Avšak v praxi

zistí sa vysoké percento falošne pozitívnych reakcií.

Úroveň LDH, hoci odráža stav pečene, nie je jeho špecifickým znakom.

lézie, pretože zvýšenie aktivity je zaznamenané pri ochoreniach srdca, svalov, pľúc atď.

Pri subakútnych a chronických intoxikáciách sa aktivita enzýmov môže zvýšiť len prechodne.

Navyše, postupne sa rozvíjajúci pokles objemu pečeňového parenchýmu nemusí

sprevádzané zmenami v aktivite enzýmov. Takže v terminálnom období ochorenia pečene

hromadná smrť hepatocytov sprevádzaná zhoršením stavu pokusného zvieraťa,

sa môže vyskytnúť na pozadí zníženia aktivity enzýmov v krvnej plazme. Špecifikované okolnosti

spôsobiť opatrnosť pri interpretácii získaných výsledkov.

Medzi najbežnejšie testy, ktoré odhaľujú cholestatický účinok látok, patrí

zahŕňajú stanovenie aktivity alkalickej fosfatázy a bilirubínu v krvnej plazme (priame a

nepriame). Oba testy však nie sú špecifickými indikátormi orgánovej toxicity.

Aktivita alkalickej fosfatázy sa teda zvyšuje aj v patológii kostrového systému. Zvýšiť

bilirubín často sprevádza akútne infekčné ochorenie pečene. špecifický ukazovateľ

poškodenie žlčových ciest je aktivita 5-nukleotidázy. Tento test však nie je špecifický pre

chemická patológia.

8.2. Funkčné skúšky

8.2.1. Hodnotenie metabolickej aktivity pečene

Spoľahlivými metódami sú priame meranie aktivity enzýmov, ktorých sa to týka

metabolizmus xenobiotík, v orgánovom homogenáte laboratórnych zvierat, v rôznych časoch po

podaní testovanej látky.

Pomocou neinvazívnych metód výskumu informácie o stave metabolickej aktivity

pečeň možno získať testami klírensu podľa štádia. Tieto testy zisťujú akútne a

subakútne poškodenie pečene. Klírens indocyanínovej zelene, antipyrínu, kofeínu,

fenacetín, iónové farbivá, žlčové pigmenty. V prípade poškodenia vinylchloridom, definícia

klírens indocyanínovej zelene a žlčových kyselín umožňujú najskôr odhaliť dysfunkciu pečene

kroky procesu. Experiment ukazuje závislosť od dávky medzi podávaným množstvom

vinylchloridu a zníženie rýchlosti vylučovania indocyanínovej zelene z tela. Veľmi užitočný

stanoviť prognózu výsledku intoxikácie v terminálnom štádiu zlyhania pečene

je aminopyrínový dychový test. Za účasti oxidáz so zmiešanou funkciou (OSF) aminopyrínu

dealkyluje a potom sa odštiepený radikál oxiduje. Zavedenie do tela zvieraťa

uhlíkom značený aminopyrín a potom meranie množstva 14CO2 vo vydychovanom dychu počas 2 hodín

vzduchu je možné v dynamike opätovne kvantifikovať stav metabolizačnej funkcie

Možné sú aj iné metódy na hodnotenie stavu metabolizujúcich vlastností pečene. Napríklad s týmto

cieľom je určiť rýchlosť eliminácie endogénnych látok, akými sú d-galaktóza, 6-hydroxykortizol.

Stanovenie hladiny žlčových kyselín v krvnej plazme si nevyžaduje posúdenie vylučovacích funkcií

zavedenie exogénnych látok. Výsledok merania konjugátov kyseliny cholovej a choliglycínu môže

považovaný za indikátor vylučovacej funkcie pečene. Citlivosť metódy je blízka metóde

stanovenie aktivity transaminázy kyseliny gama-glutámovej (TGGK).

špecifické testy funkčného stavu pečene. Dobre korelujú s ostatnými.

indikátory stavu tela. Hladina žlčových kyselín v krvnej plazme teda citlivo reaguje na

poškodenie pečene spôsobené alkoholmi, vinylchloridom.

Pri chronickom vystavení toxickým látkam je chronická patológia pečene často sprevádzaná

proliferácia spojivového tkaniva (fibróza). Z tohto dôvodu je hladina bilirubínu a žlčových kyselín

celkom dobre odráža hĺbku subchronických a chronických pečeňových lézií, pričom

aktivita plazmatických enzýmov - akútne lézie.

8.2.2. Hodnotenie syntetickej aktivity pečene

Pečeň syntetizuje veľa látok cirkulujúcich v krvi. Ich obsahom je

nepriamy ukazovateľ syntetickej aktivity orgánu. Najčastejšie sa stanovujú albumíny,

protrombín, cholesterol, transportné proteínové molekuly, napríklad transferín. Treba poznamenať, že

pečeň má obrovskú rezervu syntetických funkcií a v dôsledku toho len s veľmi významnými

deficit hmoty parenchýmu orgánu, treba očakávať zmenu ukazovateľov.

8.3. Štrukturálne štúdie

Funkčné štúdie sú vysoko špecifické, ale zvyčajne nie veľmi citlivé

detekcia patológie pečene v počiatočných štádiách jej vývoja. Metódy na štúdium morfológie orgánu sú zbavené

tieto nedostatky. Treba však mať na pamäti, že výsledky morfologických štúdií tiež nie

vždy ľahko interpretovať, pretože v orgáne, v reakcii na pôsobenie rôznych etiologických

faktorov sa vyvíja relatívne malý počet typických patologických zmien.

9. Zásady detekcie toxickej hepatopatie u ľudí

Zistenie skutočnosti akútneho poškodenia pečene xenobiotikom zvyčajne nie je ťažké.

úloha. Identifikácia latentných foriem patológie pečene spojených so subakútnymi a chronickými účinkami

hepatotoxických látok sa niekedy ukazuje ako mimoriadne ťažké.

Pomocou použitých testov je niekedy ťažké rozlíšiť asymptotické lézie pečene

plynúť z normy. V mnohých prípadoch sú minimálne zistené odchýlky výsledkom

porážka, ktorá sa stala raz, porušenie stravy, príjem alkoholu atď.

9.1. Akútna hepatopatia chemickej etiológie.

Pri akútnom záchvate niektorými dobre známymi hepatotoxickými látkami (tetrachlór

uhlík, žltý fosfor, toxíny muchotrávky bledé, paracetamol) tri

obdobie priebehu intoxikácie: akútne gastrointestinálne a neurologické prejavy; imaginárny

blahobyt; závažné poškodenie pečene, často sprevádzané poškodením obličiek. Avšak v

vo väčšine prípadov nie sú jasne definované fázy v priebehu procesu zistené.

Základom diagnostiky hepatopatie chemickej etiológie je starostlivo zozbieraná anamnéza. AT

počas rozhovoru sa objasňujú znaky odbornej činnosti subjektu, ktorý

užíva lieky, s akými chemikáliami prichádza v bežnom živote do styku, nie

či zneužíva alkohol. Malo by sa zistiť, či predtým neboli nejaké ochorenia pečene, či

pacient alebo jeho príbuzní majú alergie, existuje nejaká precitlivenosť na nejaké faktory

životné prostredie. Pri riešení odborných otázok treba mať na pamäti, že častejšie dôvody

poškodenie pečene sú faktory nechemickej povahy (vírusové, bakteriálne, plesňové,

odoberanie anamnézy a identifikácia chemického faktora ako príčiny patológie si vyžaduje osobitnú pozornosť,

pretože profil zistených biochemických zmien spravidla odráža iba obraz

morfologické procesy prebiehajúce v tele. Hepatocelulárne poruchy spojené s

nekrózy tkaniva, pripomínajú vírusovú hepatitídu, a to v klinickej aj laboratórnej diagnostike

vzťah. Tento typ poškodenia orgánov sa prejavuje malátnosťou, nevoľnosťou, vracaním, žltačkou.

Biochemické metódy odhaľujú zvýšenie aktivity aminotransferáz v krvnej plazme (AST,

ALT), zníženie hladiny plazmatických koagulačných faktorov. Dôležitá diagnostika

testy sú stanovenie obsahu bilirubínu v krvnej plazme a protrombínového času.

Difúzna parenchýmová degenerácia orgánu s minimálnou nekrózou hepatocytov,

pozorovaný napríklad pri intoxikácii salicylátmi je sprevádzaný syndrómom podobným

anikterické formy hepatitídy.

Cholestatické lézie pečene sa klinicky prejavujú žltačkou, svrbením. V krvi

je stanovené mierne zvýšenie aktivity aminotransferáz, alkalickej fosfatázy a cholesterolu.

Hepatokanalikulárne a kanalikulárne formy cholestatickej žltačky sa líšia morfológiou

patologický proces a biochemické prejavy. S hepatokanalikulárnou formou

(spôsobené napr. chlórpromazínom) sa môže zvýšiť hladina alkalickej fosfatázy v krvnej plazme

viac ako trojnásobne, výrazne zvyšuje obsah cholesterolu v krvi. Kanalikulárny

žltačka nie je sprevádzaná výraznými zmenami biochemických parametrov krvi.

Horúčka, vyrážka, eozinofília sú bežne spojené s rozvojom ochorenia pečene

v dôsledku precitlivenosti na toxickú látku (idiosynkrázia). Typická hypersenzitívna reakcia

na xenobiotiká (fenytoín, sulfónamidy, kyselina aminosalicylová a i.).

prejavy pripomínajúce sérovú chorobu: horúčka, vyrážka, lymfadenopatia,

lymfocytóza s výskytom "atypických" foriem lymfocytov v krvi.

9.2. Subakútne a chronické toxické hepatopatie

Identifikácia dysfunkcií pečene vznikajúcich v dôsledku dlhodobého vystavenia toxickým látkam,

najmä v počiatočnom období vývoja patologického procesu, je náročná úloha. Predovšetkým

je ťažké odhaliť novotvary pečene vyvolané toxickými látkami. Tieto úlohy môžu byť úspešné

riešené len v špecializovaných ústavoch s použitím moderných diagnostických metód.

9.3. Identifikácia hepatotoxicity v populácii jednotlivcov v kontakte s nebezpečnými chemikáliami

agentov.

Programy určené na zabezpečenie kontroly osôb v kontakte s hepatotoxickými látkami,

ako všetky skríningové programy, by mali byť zostavené v súlade s určitými zásadami.

Prieskumy by sa mali vykonávať selektívne a pod osobitnou kontrolou by mali byť osoby

patriaci do rizikovej skupiny. Použité metódy prieskumu musia byť spoľahlivé,

informatívne a zabezpečiť detekciu poškodenia orgánov pred jeho zreteľným prejavom. Riziko

pre zdravie subjektu a náklady na metódu podľa jeho posúdenia by mali byť primerané. Najdôležitejšie

prvkom programu je stálosť pozorovania. Hlavným cieľom prieskumu je

identifikácia latentných foriem orgánovej patológie a prevencia jej nezvratného poškodenia.

Avšak, ako už bolo spomenuté, pokus o uplatnenie existujúcich metód na štúdium stavu

pečeň na masový skríning ľudí čelí vážnym ťažkostiam. Takže v niektorých

štúdie ukázali, že 30% pracovníkov v chemických podnikoch bez príznakov

ochorenia pečene pri vyšetrení pomocou biochemických metód, odchýlky od

normy. V tomto smere niektorí odborníci nie sú naklonení považovať odchýlky za spoľahlivé, ak

získané hodnoty sú menej ako dvakrát odlišné od priemeru. Niekedy tento prístup

vedie k ignorovaniu počiatočných foriem lézie. Iné príčiny diagnostických chýb -

používanie nedostatočne konkrétnych, dávajúcich veľké percento falošne pozitívnych odpovedí, príp

necitlivé testy, ktoré neodhalia patológiu. Zároveň význam plánovanej hmoty

prieskumov vo výrobe z roka na rok rastie. Zvyšujú sa aj náklady na chybu. nie

detekcia patológie tam, kde je, znamená pokračujúcu expozíciu toxickým látkam, a preto

potenciálneho postihnutia, najskôr tých najcitlivejších a potom ďalších osôb v kontakte

profesionálne škodlivý faktor. Naopak, nadmerná diagnóza môže byť dôvodom

nerozumné, zbytočné, nákladné opatrenia na ozdravenie výroby, odstránenie z

práca zdravých jedincov, vymenovanie zložitých a niekedy nebezpečných metód hĺbkového vyšetrenia.

Svetová prax formuluje množstvo požiadaviek na priebeh uvažovaných podujatí,

na zníženie pravdepodobnosti chýb:

1. Pred vykonaním analýzy je potrebné, ak je to možné, striktne načrtnúť pojem normy pre

skúmanej populácie. Veľkosť skúmanej skupiny by mala byť minimálne 150 - 200 ľudí.

2. Na posúdenie stavu orgánu sa musí použiť niekoľko testov súčasne. zmysluplný

3. Výskum by mal začať s vysoko špecifickými vzorkami. Po

Na izoláciu sa musia vykonať vysoko špecifické, vysoko citlivé testy

skutočne pozitívne výsledky. Nesystematická aplikácia série testov, ktoré sa výrazne líšia

citlivosť a špecifickosť zvyšuje pravdepodobnosť falošne pozitívnych výsledkov.

4. Aby sa ďalej minimalizovali falošne pozitívne výsledky, v odlíšenej skupine

je možný ďalší výskum.

je vhodné zhodnotiť aktivitu THGC a hodnotu klírensu indocyanínovej zelene. Pozitívny

výsledky v oboch etapách práce sú dôvodom na hĺbkové vyšetrenie osôb odborníkmi,

v prípade potreby pomocou metód na štúdium bioptických vzoriek. Približný plán dirigovania

prieskum je uvedený v tabuľke 4.

Tabuľka 4. Vzorový plán na uskutočnenie prieskumu osôb v kontakte s potenciálom

hepatotoxické látky.

A. Vstupné vyšetrenie

Cieľ: Identifikovať podmienky, ktoré zvyšujú riziko poškodenia orgánov pri práci

1. Získanie informácií o predchádzajúcich ochoreniach pečene. Postoj k požívaniu alkoholu.

2. Odber odbornej anamnézy. Posúdenie možných predchádzajúcich vplyvov

hepatotoxické látky v práci a doma.

3. Vyšetrenie na identifikáciu manifestných foriem chronickej patológie pečene.

4. Analýza moču na obsah urobilinogénu a žlčových pigmentov.

5. Stanovenie aktivity AST a THGC v krvnej plazme.

6. Stanovenie aktivity alkalickej fosfatázy a obsahu bilirubínu v krvnej plazme.

7. Hĺbkové vyšetrenie osôb so zistenými odchýlkami od normy.

B. Periodické vyšetrenia

Ciele: Identifikovať poškodenie pečene spojené s pôsobením toxických látok

1. Preberanie histórie

2. Stanovenie aktivity alkalickej fosfatázy a obsahu žlčových kyselín v krvnej plazme

3. Stanovenie aktivity THGC v krvnej plazme; hodnotenie klírensu indocyanínovej zelene

4. Vylúčenie z práce spojenej s vystavením potenciálnym toxickým látkam, osoby s ident

odchýlky študovaných ukazovateľov od normy

5. Hĺbkový prieskum osôb pozastavených z práce

10. Záver

Poškodenie pečene je stále jedným z najčastejších následkov akútnej,

subakútne a chronické intoxikácie. Vysoká citlivosť orgánu na toxické látky je spôsobená jeho

anatomické a fyziologické vlastnosti. Pečeň je hlavným orgánom, kde prebieha metabolizmus.

cudzie zlúčeniny. Výsledkom metabolizmu je tvorba látok, ktoré sa ľahko uvoľňujú z

organizmu. Počas biotransformácií však často vznikajú reaktívne medziprodukty,

ktoré poškodzujú pečeňové tkanivo.

V závislosti od štruktúry toxickej látky, dávky, frekvencie podávania, trvania expozície forme

lézie sú rôzne. Xenobiotikum, ktoré pôsobí vo vysokej dávke, môže spôsobiť akútne cytotoxické účinky

poškodenie pečene. Intermitentné, subakútne, chronické pôsobenie toxikantu je sprevádzané

tvorba pomalého prúdu, ktorý často vedie k fibróze, cikatrickým zmenám v orgáne,

novotvary.

Identifikácia akútnych foriem hepatotoxického pôsobenia je možná pomocou široko používaných

výskumné metódy. Vo väčšine prípadov sú dosť informatívne. Dôležité

Výzvou, ktorej čelí toxikológia, je vývoj citlivých, špecifických testov, ktoré to umožňujú

identifikovať počiatočné a pomalé, neprejavujúce sa formy toxickej hepatopatie. Iba

široké zavedenie takýchto metód do praxe a ich správne používanie môže zabezpečiť

prevencia chorôb spôsobených profesionálnym kontaktom s toxickými látkami.

MDT 616-099 BKK 52,8

HEPATOTOXICKÉ ÚČINKY ANTIRETROVÍROVEJ TERAPIE - MÝTUS, ČI.

REALITA (RECENZIA)

I. I. Sitdikov, A. V. Moskaleva a T. I. Vlasova Moskovská štátna univerzita N.P. Ogareva, Saransk, Rusko e-mail: [e-mail chránený] mail.ru

anotácia

Problém hepatotoxicity antiretrovírusovej terapie (HAART) u pacientov infikovaných HIV a pacientov s koinfekciou HIV/HBV (HCV) zostáva predmetom diskusie. Zistilo sa, že HAART u pacientov s koinfekciou znižuje progresiu fibrózy pečene a pravdepodobnosť rozvoja zlyhania pečene u pacientov s touto patológiou. Na dosiahnutie najlepšieho výsledku liečby je nevyhnutné včasné zistenie koinfekcie HIV/HBV (HCV) a včasné začatie liečby HAART v súlade s odporúčanými liečebnými režimami.

Kľúčové slová: infekcia HIV, infekcia HIV/HBVHCV), hepatotoxicita, fibróza pečene, HAART.

Relevantnosť. Napriek výraznému pokroku v oblasti vedy a medicíny je problém HIV infekcie dnešnej populácie, žiaľ, naďalej mimoriadne aktuálny. HIV zostáva hlavným globálnym problémom verejného zdravia, pričom k dnešnému dňu zomrelo viac ako 35 miliónov ľudí. Len v roku 2016 zomrelo na celom svete asi 1,0 milióna ľudí na príčiny súvisiace s HIV. Podľa Svetovej organizácie

Na konci roka 2016 žilo na celom svete podľa odhadov 36,7 milióna ľudí s HIV a v roku 2016 sa nakazilo 1,8 milióna ľudí. Okrem toho je potrebné poznamenať, že väčšina pacientov má

sprievodná patológia - vírusová hepatitída B a / alebo C, čo sa vysvetľuje ich podobnými prenosovými cestami. Štatistiky o výskyte vírusovej hepatitídy sú navyše ešte pôsobivejšie – podľa nových údajov Svetovej zdravotníckej organizácie žije na svete odhadom 325 miliónov ľudí s chronickou infekciou spôsobenou vírusom hepatitídy B (HBV) alebo vírusom hepatitídy C ( HCV). Koinfekcia HIV/HBV alebo HIV/HBV je závažným problémom z hľadiska prognózy a prežívania pacienta, čo vedie k starostlivému výberu taktiky a spôsobu liečby. Otázka zostáva otvorená

hepatotoxicita antiretrovírusových liekov

drog, najmä v prítomnosti koinfekcie v tele.

Cieľ. Na základe analýzy literárnych údajov zhodnotiť súčasný stav problematiky hepatotoxicity retrovírusovej terapie u HIV-infikovaných pacientov a pacientov s HIV/HBV(HCV) koinfekciou.

Výsledky výskumu. Jedným z problémov súčasného priebehu koinfekcie HIV/HCV a HIV/HVU je poškodenie pečene vo forme fibrózy pečene, po ktorej nasleduje zlyhanie pečene vedúce k smrti. Pacienti s koinfekciou majú rýchlejšiu progresiu fibrózy pečene, čo je spôsobené jednak hepatotoxickým účinkom vírusovej hepatitídy C alebo B, ako aj hepatotoxicitou vírusu ľudskej imunodeficiencie. Ukázalo sa, že HIV významne mení priebeh vírusovej hepatitídy B a C, pričom zvyšuje hladiny virémie pri týchto infekciách, najmä v období sérokonverzie. 2- až 8-násobné zvýšenie hladín virémie výrazne zvyšuje riziko infekcie

vertikálne a pri pohlavnom styku. Infekcia HIV zhoršuje histologický priebeh vírusovej hepatitídy, zvyšuje riziko rozvoja a urýchľuje priebeh cirhózy, zlyhania pečene a

hepatocelulárna rakovina. Tieto javy sú vysvetlené skoršou progresiou

fibróza u jedincov s koinfekciou, ktorá koreluje s počtom CD4+ T-lymfocytov (menej ako 200 buniek na 1 ml). Mechanizmy zrýchlenej progresie chronickej hepatitídy C u jedincov infikovaných HIV môžu zahŕňať priame účinky vírusu aj imunologické poruchy, najmä zvýšenú apoptózu alebo potlačenie špecifickej reakcie T-buniek proti HCV. Okrem toho HIV spôsobuje zvýšenie sekrécie cytokínov (interleukíny 4, 5 a 13, transformujúci rastový faktor b), ktoré zvyšujú zápal pečene a fibrózu. Príčinou poškodenia pečeňového tkaniva môže byť aj zvýšená apoptóza hepatocytov alebo hromadenie cytotoxických CD8 T-lymfocytov v pečeni a ich uvoľňovanie tumor nekrotizujúceho faktora a, ktorý spôsobuje fibrózu pečene. Nedávno sa ukázalo, že HIV je schopný replikovať sa v hepatocytoch a pečeňových hviezdicových bunkách a spôsobiť zvýšenie expresie kolagénu a sekréciu prozápalových cytokínov.

Treba poznamenať, že rôzne zdroje literatúry poskytujú dôkazy o tom, že samotná antiretrovírusová liečba môže viesť k progresii fibrózy pečene a v dôsledku toho k zlyhaniu pečene u pacientov s infekciou HIV. Napríklad niekoľko zahraničných výskumníkov identifikuje niekoľko

mechanizmy hepatotoxicity

antiretrovírusové liečivá: (1) poškodenie mitochondrií počas liečby nukleozidovými analógmi; (2) reakcie z precitlivenosti (nevirapín,

ifavirenz, abakavir); (3) priama hepatotoxicita (ritonavir v plných dávkach); (4) obnovenie imunitnej funkcie u pacientov s ťažkou imunosupresiou. Nukleozidové analógy môžu prispievať k rozvoju steatózy pečene, ktorá sa často pozoruje u ľudí infikovaných HIV. Steatohepatitída urýchľuje progresiu fibrózy pečene u pacientov s chronickou infekciou HCV. Výskyt steatózy pečene je vyšší u pacientov s vírusom genotypu 3, ktorý sa často vyskytuje u narkomanov infikovaných HIV, čo môže byť jedným z vysvetlení zrýchleného rozvoja fibrózy pečene a vyššie

frekvencia hepatotoxicity lieku.

Pri koinfekcii HIV/HBV sa pozoruje aj progresívna fibróza pečene, ktorá je spôsobená jednak účinkom vírusu hepatitídy B na hepatocyty sprostredkovaným cez imunitný systém pacienta, jednak expozíciou HIV a hepatotoxicitou antiretrovírusových liekov.

S prihliadnutím na dĺžku potrebnej terapie (doživotné užívanie liekov) pri infekcii HIV, ako aj dokázanú hepatotoxicitu antiretrovírusovej liečby a zhoršenie celkového stavu u pacientov so zmiešanou infekciou je teda problém s užívaním antiretrovírusových liekov na pozadí koinfekcie HIV/HCV a HIV/HBV u pacientov, ktorí túto liečbu potrebujú.

Nepochybne zvýšiť

trvanie a zlepšenie kvality života pacientov, je potrebné viesť kombinovanú racionálnu terapiu infekcie HIV aj chronickej vírusovej hepatitídy. Avšak vzhľadom na vedľajšie účinky, najmä hepatotoxicita antiretrovírusovej liečby, vzniká otázka: ako zabrániť vzniku

nežiaduce účinky terapie a nepoškodzovať pacienta a zároveň mu poskytnúť potrebnú plnú pomoc.

Antiretrovírusové lieky majú vysokú hepatotoxicitu, čo dokazujú mnohé domáce a zahraničné štúdie. Je potrebné poznamenať, že hepatotoxicita nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, ktoré sú hlavnými antiretrovírusovými liekmi prvej línie a sú súčasťou veľkej väčšiny vysoko účinnej antiretrovírusovej kombinovanej liečby, je pomerne zriedkavá. Pri zidovudíne, didanozíne a stavudíne je to spoľahlivo dokázané a prejavuje sa vo forme hepatomegálie, zvýšenej aktivity pečeňových enzýmov (hlavne ALT a AST) a/alebo laktátovej acidózy. Abakavir a lamivudín sú tiež schopné spôsobiť podobné účinky, ale v oveľa menšom rozsahu. Je potrebné vyhnúť sa režimom zidovudín + didanozín a stavudín + didanozín. Hepatotoxicita

nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vo väčšine prípadov spojené s nevirapínom. Riziko rozvoja poškodenia pečene

pri užívaní nevirapínu sa u mužov a žien líši. Okrem toho je veľmi závislá od hladiny CD4+ T-lymfocytov v čase začatia liečby. Nevirapín sa nepoužíva u žien, ak je na začiatku liečby počet CD4+ T-lymfocytov vyšší ako 250 buniek/µl, a nepoužíva sa u mužov, ak je na začiatku liečby počet CD4+ T-lymfocytov vyšší ako 400 buniek/µl. Treba si uvedomiť, že ak nehovoríme o začatí liečby, ale o nahradení nejakého iného lieku nevirapínom, tak hladina CD4+ T-lymfocytov nehrá významnú úlohu z hľadiska rizika nežiaducich účinkov, najmä ak vírusová zaťaženie je už nezistiteľné. Riziko je tiež minimálne, ak sa nevirapín z akéhokoľvek dôvodu pridá ako ďalší liek k už užívanému režimu. Existujú však aj prípady úmrtia počas užívania nevirapínu. Inhibítory proteázy majú miernu hepatotoxicitu, ale vysoké dávky ritonaviru (vyššie ako 1 000 mg denne) môžu byť toxickejšie ako iné inhibítory proteázy. Treba si tiež uvedomiť, že hepatotoxický účinok inhibítorov proteáz sa môže prejaviť v ktoromkoľvek období liečby, na rozdiel od nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, u ktorých sa prejavuje v prvých týždňoch podávania. Napriek vysokej frekvencii hepatotoxických účinkov vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie však takmer u 90 % pacientov, bez ohľadu na prítomnosť poškodenia pečene, liečba nespôsobuje závažné poškodenie pečene. Vývoj hepatotoxicity na uvedené lieky je založený na rôznych patogenetických mechanizmoch, čo sa odráža aj v načasovaní jej výskytu. Reakcia hepatotoxicity na nukleozidové reverzné inhibítory je teda založená na mitochondriálnej toxicite. Nástup tejto patológie dosiahne 6 mesiacov alebo viac od začiatku liečby. Histologicky sa zisťujú príznaky tukovej degenerácie pečene. Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy často spôsobujú hypersenzitívne reakcie počas prvých 12 týždňov liečby. Patologické reakcie na atazanavir a indinavir sú založené na inhibícii pečeňových enzýmov.

glukuronyltransferáza, čo vedie k zvýšeniu hladín bilirubínu v sére. Tento stav sa vyskytuje takmer

47 % pacientov užívajúcich tieto lieky. Z nich menej ako 2 % ukončí liečbu. Hyperbilirubinémia je zvyčajne asymptomatická a klinicky pripomína Gilbertov syndróm. Ak sa však hyperbilirubinémia prejavuje klinicky výraznou žltačkou, môže to spôsobiť ťažkosti v komunikácii s inými ľuďmi a narušiť každodenný život. Po vysadení lieku sa hladiny bilirubínu vrátia do normálu.

Avšak vedecký pokrok v oblasti medicíny a najmä v oblasti liečby infekcie HIV nestojí na mieste. Podľa aktualizovaných odporúčaní Európskej klinickej spoločnosti AIDS (EACS) na liečbu infekcie HIV z októbra 2017 sú lieky, ktoré majú vysoký

hepatotoxicita, konkrétne zidovudín, stavudín, didanizín, nevirapín a niektoré ďalšie, sú v súčasnosti vylúčené z hlavných režimov vysoko aktívnych

antiretrovírusová liečba. V súčasnosti sa odporúča použiť nasledujúce liečebné režimy:

2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy + inhibítor integrázy:

Abakavir/lamivudín/dolutegravir

Tenofovir-alafenamid (TAF)/emtricitabín alebo tenofovir-dizoproxilfumarát (TDF)/emtricitabín + dolutegravir

TAF/emtricitabín/elvitegravir/kobicistat alebo TDF/emtricitabín/elvitegravir/kobicistat

TAF/emtricitabín alebo TDF/emtricitabín + raltegravir

2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy + nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy:

TAF/ emtricitabín/ rilpivirín

TDF/emtricitabín/rilpivirín

2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy + inhibítor proteázy:

TAF/emtricitabín alebo TDF/emtricitabín + darunavir/kobicistat alebo darunavir/ritonavir

Vyššie uvedené liečebné režimy zahŕňajú lieky, ktoré nemajú spoľahlivo preukázanú hepatotoxicitu tak u pacientov s izolovanou infekciou HIV, ako aj u pacientov s koinfekciou HIV/HBV a HIV/HCV. Okrem toho existujú dôkazy, že vysoko aktívna antiretrovírusová liečba týmito liekmi u pacientov so zmiešaným -

infekcia, naopak, vedie k štatisticky významnému zníženiu úmrtnosti na progresívne ochorenie pečene v dôsledku jej prirodzeného antifibrotického účinku. Ukázalo sa, že kombinovaná antiretrovírusová liečba zmierňuje remodeláciu extracelulárnej matrice pečene u pacientov infikovaných HIV. Tiež je potrebné poznamenať, že lieky, ktoré sú súčasťou kombinovanej antiretrovírusovej liečby, môžu významne znížiť závažnosť fibrózy pečene u pacientov s HIV/HBV a HIV/HCV koinfekciou. Napríklad lamivudín, ktorý sa používa v hlavných režimoch liečby infekcie HIV, je tiež jedným z hlavných liekov používaných na liečbu vírusovej hepatitídy B. Je schopný potlačiť replikáciu vírusu a výrazne znížiť vírusovú záťaž, čím spomaľuje progresia fibrózy pečene a pri dlhodobom užívaní lieku - na zníženie závažnosti patologických zmien v pečeni a vedie k čiastočnej regresii fibrózy pečene.

Úspešná odpoveď na antiretrovírusovú terapiu u pacientov koinfikovaných HIV/HCV je spojená so zvýšením bunkovej imunitnej odpovede na vírusovú hepatitídu C, znížením hladiny RNA vírusovej hepatitídy C a elimináciou tohto patogénu. V tejto súvislosti sa odporúča začať antiretrovírusovú terapiu už vo včasných štádiách HIV infekcie v prípade koinfekcie. Začatie liečby HIV pred výrazným poklesom počtu CD4+ T-lymfocytov umožňuje zachovať špecifickú imunitnú odpoveď na vírus hepatitídy C a zabrániť progresii fibrózy pečene. Aplikácia

antiretrovírusová liečba v

koinfikovaných pacientov znižuje možnosť dekompenzácie pečene a smrti. Je potrebné poznamenať, že progresia fibrózy pečene u pacientov s koinfekciou HIV/HCV je do značnej miery určená poradím infekcie pacientov týmito patogénmi. Je dokázané, že fibróza pečene nadobúda progresívny charakter oveľa častejšie v prípadoch, keď sa HIV dostane do tela skôr ako vírus hepatitídy C.

hepatitída C bola skupina s najnižším rizikom. Preto pri hodnotení rizikových faktorov progresívnej fibrózy pečene u pacientov koinfikovaných HIV/HCV treba brať do úvahy pacientovu antiretrovírusovú liečbu, kombináciu liekov na antiretrovírusovú liečbu a ak je to možné, poradie, v ktorom vírusové patogény vstupujú do telo pacienta. Existujú dôkazy, že už samotná skutočnosť užívania antiretrovírusovej liečby výrazne zvyšuje pravdepodobnosť regresívneho priebehu fibrotických zmien v pečeni, pričom najpriaznivejšia pre rozvoj fibrotického procesu v pečeni je liečebný režim, v ktorom sú inhibítory reverznej transkriptázy v kombinácii s inhibítormi proteázy alebo integrázy. V druhom prípade, ak sa infekcia vírusovou hepatitídou C vyskytla skôr ako HIV, progresívna fibróza pečene sa vôbec nepozoruje. V štúdii A.V. Kravchenko „Moderné schémy

antiretrovírusová terapia“ z roku 2016 tiež preukázala, že použitie raltegraviru v terapii u pacientov s infekciou HIV a chronickou hepatitídou C, ktorý je tiež súčasťou moderných liečebných režimov HIV, presvedčivo preukázalo zníženie hepatotoxicity režimu antiretrovírusovej terapie a zlepšenie v krvi lipidy.

Pri výbere antiretrovírusových liekov u pacientov s chronickou hepatitídou B sa majú predpísať dva nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy aktívne proti vírusovej hepatitíde B, predovšetkým tenofovir v kombinácii s lamivudínom alebo emtricitabínom. U pacientov s normálnou alebo mierne zvýšenou (menej ako 2,5 normy) aktivitou ALT sa odporúča kombinovať ich s ifavirenzom a u pacientov s vyššou aktivitou ALT - s inhibítormi proteázy posilnenými raltegravirom. Spomedzi inhibítorov proteáz sa zvyčajne dáva prednosť lopinaviru alebo atazanaviru.

Zistenia. Moderná racionálna vysokoaktívna antiretrovírusová terapia u pacientov s HIV/HCV a HIV/HBV koinfekciou nielenže nezvyšuje výskyt poškodenia pečene, ale aj výrazne znižuje progresiu pečeňovej fibrózy v dôsledku zníženia vírusovej záťaže, a tým znižuje pravdepodobnosť rozvoja

budúcnosť zlyhania pečene u pacientov s touto patológiou. Na dosiahnutie najlepšieho výsledku liečby a zlepšenie prognózy a kvality života pacientov je potrebné včas odhaliť koinfekciu HIV/HCV a

HIV/HBV a okamžité začatie účinnej kombinácie

vysoko aktívna antiretrovírusová liečba v súlade s odporúčanými liečebnými režimami.

Bibliografia

1. Abdurakhmanov D.T. Antivírusová terapia a regresia fibrózy pečene pri chronickej hepatitíde B / D.T. Abdurakhmanov // Ruský časopis pre gastroenterológiu, hepatológiu, koloproktológiu. - 2010. - T. 20., č. 1. - S. 1420.

2. Antiretrovírusová liečba a riziko progresie fibrózy pečene u pacientov koinfikovaných HIV/HCV / M.S. Aristonbekova [a ďalší]//Medical News of Georgia. - 2017. - č. 5. - S. 58-63.

3. Antiretrovírusová liečba: najčastejšie vedľajšie účinky /M. Dotsenko [a ďalší] // Recept. - 2007. - č.4.

4. Vírusová hepatitída: Klinika, diagnostika, liečba / N.D. Juščuk [i dr.]. - M.: GEOTAR - Media, 2012. -117 s.

5. HIV/AIDS/mediálne centrum WHO // Newsletter. - 2017.

6. Kizhlo S.N. Kombinácia antivírusovej liečby chronickej vírusovej hepatitídy a infekcie HIV / S.N. Kizhlo, S.Yu. Romanova //HIV infekcia a imunosupresia. - 2011. - č.3. - S. 88-93.

7. Kravčenko A.V. Moderné schémy antiretrovírusovej terapie /A.V. Kravčenko //Lekárska rada. - 2016.

- č. 17. - S. 84-89.

8. Moiseev S.V. Chronická hepatitída B u ľudí infikovaných HIV / S.V. Moiseev, S.L. Maksimov, D.T. Abdurakhmanov // Klinická farmakológia a terapia. - 2014. - Č. 23. - S. 5-12.

9. Nové dôkazy o hepatitíde zdôrazňujú potrebu naliehavých globálnych opatrení / Mediálne centrum WHO // Tlačová správa WHO. - 2017.

10. Charakteristiky poškodenia pečene pri infekcii HIV / E.V. Kolesnikova // Súčasná gastroenterológia. - 2008. -№5. - S. 100-104.

12. Antiretrovírusová liečba a trvalá virologická odpoveď na liečbu HCV sú spojené s pomalšou progresiou fibrózy pečene u pacientov koinfikovaných HIV-HCV: štúdia z kohorty ANRS CO 13 HEPAVIH / M.A. loko //Antivir. Ther.

2012. - Zv. 17, č. 7. - S. 1335-1343.

13. Blackard J. Koinfekcia HCV/ HIV: je čas prehodnotiť úlohu HIV v pečeni? / J. Blackard, K. Sherman // J. Vírusová hepat. - 2008. - Zv. 15, č. 5. - R. 323-330.

14. Starostlivosť o pacientov koinfikovaných HIV a vírusom hepatitídy C: 2007 aktualizované odporúčania Medzinárodného panelu HCV-HIV / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - Číslo 21. - R. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Zv. 350, č.10. - S. 1023-1035

16. Kombinovaná antiretrovírusová terapia zoslabuje remodeláciu extracelulárnej matrice pečene u pacientov s HIV hodnotenou pomocou nových proteínových markerov odtlačkov prstov / J. Diana a kol.] // J. AIDS. - 2014. - Zv. 28, č. 14. - R. 2081-2090.

17. HIV-špecifické T-bunky sa hromadia v pečeni pri HCV/HIV koinfekcii /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Zv. 3, č. 10.

18. Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV)-1 infikuje ľudské pečeňové hviezdicové bunky a podporuje expresiu kolagénu I a chemoatraktantu monocytov proteín-1: dôsledky pre patogenézu fibrózy pečene vyvolanej vírusom HIV/hepatitídy C / A. Tuyama //Hepatológia. - 2010. - Zv. 52, č.2. - R. 612-622.

19. Vplyv koinfekcie genotypu 3 hepatitídou C na eleváciu pečeňových enzýmov u HIV-1-pozitívnych pacientov po začatí nového vysoko aktívneho antiretrovírusového režimu: výsledky kohorty EPOKA-MASTER / C. Torti a kol.] // J. AIDS . - 2006. -№41. - R. 180-185.

20. Kim A. Koinfekcia s HIV-1 a HCV - jeden až dva údery / A. Kim, R. Chung // Gastroenterológia. - 2009. - zväzok 137, č. 3. - R. 795-814.

21. Fibróza pečene u jedincov infikovaných HIV na dlhodobej antiretrovírusovej terapii: spojená s aktiváciou imunity, imunodeficienciou a predchádzajúcim použitím didanozínu / W. Katherine [еet al.] // J. AIDS. - 2016. - Zv. 30, č. 11. - R. 17711780. ""

22. Operskalski E. HIV/HCV m-infekcia: patogenéza, klinické komplikácie, liečba a nové terapeutické technológie / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - č. 8. - R. 12-22.

23. Piroth L. Steatóza pečene u pacientov infikovaných HIV / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - Č. 7. - R. 197-209

24. Roe B. Bunkové a molekulárne interakcie pri koinfekcii vírusom hepatitídy C a vírusom ľudskej imunodeficiencie / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - Č. 10. - str. 30."

HEPATOTOXICKÉ ÚČINKY ANTIRETROVÍROVEJ TERAPIE – MÝTUS ALEBO SKUTOČNOSŤ

(RECENZIA ČLÁNKU)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVÁ T.I. MRSU, Saransk, Rusko e-mail: [e-mail chránený]

Problém hepatotoxicity ART u pacientov s HIV a koinfekciou HIV/HBV(HCV) zostáva kontroverzný. Ukázalo sa, že HAART znižuje riziko progresie fibrózy pečene a rozvoja poškodenia pečene. Na zlepšenie prognózy a kvality života pacientov je potrebná včasná identifikácia koinfekcie HIV/HBV(HCV) a včasné začatie liečby HAART v súlade s odporúčanými liečebnými režimami.

Kľúčové slová: HIV infekcia, koinfekcia HIV / HBV (HCV), hepatotoxicita, fibróza pečene, HAART.

Potenciálny terapeutický účinok rastlinných prípravkov na ochorenie pečene musí byť úplne preskúmaný. Rastúca popularita doplnkových a alternatívnych terapií vo vyspelých krajinách však vedie k tomu, že je hlásených stále viac prípadov pečeňovej toxicity bylinami. Mnohé rastlinné prípravky sa používali po stáročia, čiastočne kvôli ich úplnej bezpečnosti, takže správy o ich hepatotoxicite boli prekvapením. Vysvetlenie spočíva v nedodržiavaní odporúčaných dávok a súbežnom užívaní iných liekov, vrátane tradičných. Toxické účinky sa môžu objaviť pri použití nových, biologicky aktívnych zlúčenín. Napríklad 78-ročná žena dostala akútnu hepatitídu po konzumácii hotového prášku s extraktom z huby Lingzhi, napriek tomu, že liek užívala rok bez toxických účinkov.

Jediný rozdiel bol v tom, že predtým používaný liek bol pripravený v a zjavne nebol taký koncentrovaný ako kupovaný, čo spôsobovalo nežiaduce reakcie. Dôležitým bodom, ktorý určuje toxicitu liečivých bylín, môže byť individuálna citlivosť. Kava kava, pomerne bezpečné a široko používané anxiolytikum, zriedkavo spôsobuje pečeňovú toxicitu; zistilo sa, že pravdepodobnejšie spôsobí akútnu hepatitídu u belochov s nízkou expresiou enzýmov CYP 2D6. Rovnaký fenotyp bol zaznamenaný u pacientov s toxickým poškodením pečene sena; zistili porušenie farmakokinetiky s predĺžením polčasu a vyš. V porovnaní s týmito liekmi majú iné významný hepatotoxický potenciál.

Niektoré rastlinné prípravky môžu spustiť imunoalergický mechanizmus poškodenia pečene. Iné môžu zhoršiť ochorenie pečene, tieto bylinky môžu zhoršiť autoimunitnú hepatitídu. Zriedkavo môžu rastlinné prípravky spustiť latentnú autoimunitnú hepatitídu. Tento vzťah medzi rastlinnými liekmi a existujúcim ochorením pečene nie je dostatočne pochopený, ale je veľmi dôležitý, pretože mnohí pacienti s vírusovou hepatitídou užívajú bylinné lieky a nie sú tak vždy uznaní.

Hlavnými problémami v správach o bylinnej hepatotoxicite je neskorá diagnostika, kontaminácia potravín alebo zámena bylín. Posledným dvom problémom sa dá vyhnúť užívaním liekov na predpis. priemyselná produkcia: Niektoré krajiny majú dobre zavedenú legislatívu o predaji rastlinných prípravkov, ale medzinárodná dostupnosť rastlinných prípravkov cez internet je kompenzovaná pozitívnymi výsledkami. Je potrebné, aby si lekári a verejnosť viac uvedomovali možné hepatotoxické účinky rastlinných prípravkov, pretože to umožní včasnú diagnostiku; následky pokračujúceho užívania hepatotoxických látok po objavení sa známok poškodenia pečene sú rovnaké pre klasické lieky aj rastlinné prípravky. Prírodné prostriedky sa často považujú za bezpečné a pacienti aj lekári ich môžu prehliadať. Je ťažké určiť skutočnú príčinnú súvislosť s poškodením pečene pri používaní pleťového krému, prírodných upokojujúcich liekov, pitia bylinkového čaju, tonikov.

Niektoré bylinné prípravky môžu skomplikovať liečbu pacientov s chronickým pľúcnym ochorením, pretože zvyšujú krvácavosť alebo potláčajú antimineralokortikoid spironolaktón. Byliny s imunostimulačnými účinkami môžu interferovať s účinkom imunosupresívnej liečby a vyvolať reakcie odmietnutia štepu.

Toxický účinok rastlinných prípravkov na pečeň sa prejavuje akútnou hepatitídou, steatózou, fibrózou, syndrómom obštrukcie pečeňových žíl, submasívnou a masívnou nekrózou pečene.

CHAPARAL

Chaparral sa predáva vo forme tabliet, kapsúl a bylinných čajov. Používa sa ako "energetický" doplnok stravy, ako aj na liečbu rôznych chorôb: od ovčích kiahní až po rakovinu. Toxický účinok na pečeň sa prejavuje najmä cholestatickou hepatitídou, ale vyskytli sa prípady akútnej hepatitídy, subakútnej nekrózy pečene a akútneho zlyhania pečene. Toxický účinok na pečeň je aspoň čiastočne závislý od dávky, v niektorých závažných prípadoch bola odporúčaná dávka prekročená. V každom prípade traja pacienti v terminálnom štádiu ochorenia potrebovali transplantáciu pečene.

DUBROVNÍK

Dubrovník sa používa po stáročia a stal sa populárnym v 80. rokoch minulého storočia, najmä vo Francúzsku a Taliansku, ako prostriedok na chudnutie. Bolo zaregistrovaných viac ako 30 prípadov toxického poškodenia pečene, najmä u žien v strednom veku. Akútna hepatitída sa vyvinula osem týždňov po užití kapsúl dubrovníka alebo bylinkového čaju. Zriedkavo sa našli antinukleárne protilátky, protilátky proti hladkému svalstvu a prechodné antimitochondriálne protilátky M2. Aj keď vo väčšine prípadov došlo k oživeniu. Bolo hlásených niekoľko úmrtí na akútne zlyhanie pečene. U niektorých pacientov sa vyvinula chronická hepatitída alebo cirhóza. V štúdii iných prípadov bolo zrejmé, že nepriaznivé výsledky sú často spojené s pokračujúcim alebo opakovaným užívaním lieku po objavení sa známok poškodenia pečene. Rýchly výskyt porúch parametrov funkcie pečene po opakovanom použití lieku naznačuje imunoalergickú idiosynkrázu. Tento predpoklad potvrdzuje výskyt mikrozomálnych autoprotilátok po aplikácii v Dubrovníku. Na druhej strane v prospech poškodenia pečene toxickými metabolitmi svedčí v prospech poškodenia pečene fakt, že hlavné dubrovnícke diterpenoidy sú metabolizované enzýmami CYP 3A za vzniku epoxidov, ktoré vyčerpávajú zásoby glutatiónu a iniciujú oxidáciu a apoptózu.

Rastlinné prípravky odvodené z príbuzných rastlín Teucrium polirnn L a Teucrium capitatum I tiež spôsobujú akútne zlyhanie pečene a akútnu hepatitídu s premosťujúcou nekrózou.

Pri tomto čínskom lieku sa prvé príznaky objavia v priemere po 20 týždňoch. Bola opísaná fokálna nekróza pečene s mnohými eozinofilmi, mierna lobulárna hepatitída s mikrovezikulárnou steatózou a premosťujúca nekróza. K zotaveniu došlo po 8 týždňoch. po vysadení lieku, ale je známe, že pri dlhodobom používaní sa môže vyvinúť chronická hepatitída. Účinná látka, L-tetrahydropalmatín, štrukturálne pripomína hepaugoxické alkaloidy pyrolyzínu. Hoci je tento liek v USA a Kanade zakázaný od roku 1994, vyskytli sa nové prípady toxických reakcií, preto by sa mala zachovať ostražitosť týkajúca sa tohto lieku.