Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.
Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.
Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?
Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.
Превращение химических веществ состоит из двух этапов:
- образование промежуточного продукта;
- образование конъюгата, удобного для экскреции.
В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.
В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.
Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).
Основные виды воздействия
Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.
Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:
- Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
- Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
- Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
- Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
- Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
- Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. ), диоксида тория.
Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:
- Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
- Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.
В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.
Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.
Клинические проявления гепатотоксических процессов
Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.
Стеатоз
Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.
При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.
Некроз
Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:
- тошнота;
- рвота;
- горечь во рту;
- боль в подреберье справа;
- желтуха.
По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.
До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.
Фиброз
На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.
У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.
Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.
Токсический гепатит
Развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.
В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.
Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.
Цирроз
Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.
По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.
Рак
Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:
- горечь во рту;
- боли в правом подреберье;
- желтуха;
- кровоточивость;
- нервозность;
- тремор конечностей;
- сосудистая сеточка на коже;
- нарушение пищеварения.
По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.
Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.
На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.
Принципы лечения
В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.
Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.
Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:
- амоксиклав;
- оксациллин;
- рифампицин.
При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:
- цефдинир;
- цефуроксим;
- цефалексин.
Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).
При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).
Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:
Прогнозы
Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.
Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.
Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.
При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.
Известно, что многие фармакологические лекарственные препараты имеют так называемое двойное действие. С одной стороны они эффективно справляются с недугом, с другой – негативно влияют на работу многих органов, в частности, печени. Таким образом, после длительного или необоснованного приема, например, цитостатиков, антибиотиков или некоторых других лекарственных препаратов велика вероятность и риск возникновения лекарственного гепатита . Диагностика и эффективное лечение лекарственного гепатита требуют тщательного подхода.
Без соответствующего лечения длительное лекарственное поражение печени может привести к фиброзу печени, опухоли печени или печеночной недостаточности. Лечение лекарственного гепатита проводят специалисты многопрофильной медицинской клиники ЭКСКЛЮЗИВ на базе собственного дневного стационара или по желанию пациента – амбулаторно. В процессе терапии применяют безопасные для пациента и максимально эффективные методы лечения и соответствующие лекарственные препараты, что обеспечивает положительный результат в минимальные сроки.
Основные гепатотоксичные лекарственные препараты и гепатотропные яды
|
Лекарственный препарат |
Механизм повреждающего действия препарата |
Тип повреждения |
|
Азатиоприн |
Преимущественно 3-й зоны печеночного ацинуса, холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, эндотелиоциты терминальных (центральных) печеночных венул 3-й зоны печеночного ацинуса и междольковых печеночных вен. Приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) и затруднению венозного оттока из печени |
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Пелиоз и перисинусоидальный фиброз. Вено-окклюзионная болезнь. Постсинусоидальная портальная гипертензия. Синдром Budd-Chiari |
|
Азитромицинн |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты |
|
|
Азтреонам |
Приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Аллопуринол |
Вызывает макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
|
|
Амиодарон |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, в части случаев – на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков. Вызывает жировую дистрофию печени |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ), в части случаев – . Стеатогепатит (фосфолипидоз) |
|
Амитриптилин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
|
|
Амоксициллин с клавулоновой кислотой (амоксиклав) |
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны холангиоцитов). Приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия |
|
Ампициллин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Амфетамин |
Вызывает дистонию внутрипеченочных сосудов, приводящую к ишемическому поражению гепатоцитов 3-ей зоны печеночного ацинуса и холангиоцитов междольковых желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Амфотерицин В |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Анаболические стероиды |
На холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз). Вызывают фокальное расширение синусоидов 1-й зоны печеночного ацинуса. Оказывают онкогенное действие, повышают риск развития гепатоцеллюлярного рака, аденомы и ангиосаркомы печени |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Пелиоз и перисинусоидальный фиброз. При длительном (более 12 мес.) приеме может развиться синусоидальная портальная гипертензия |
|
Андрогены |
Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз). Оказывают онкогенное действие, ускоряют формирование различных опухолей печени |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Пелиоз и перисинусоидальный фиброз (синусоидальная портальная гипертензия) |
|
Ацетаминофен (парацетамол) |
В больших дозах (>140 мг/кг) вызывает накопление токсического метаболита N -ацетил-p -бензохинона, который поражает гепатоциты и приводит к некрозу 3-й зоны печеночного ацинуса. Вызывает жировую дистрофию печени |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Макровезикулярный стеатоз |
|
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) |
В сочетании с макрофагально-лимфоидной инфильтрацией печеночных долек |
Микровезикулярный стеатоз. Гранулематоз печени |
|
Баклофен |
Оказывает прямое токсическое действие на мембраны гепатоцитов и внутриклеточных органелл |
Гепатоцеллюлярный (транзиторный подъем уровней активности АлАТ и АсАТ) |
|
Вальпроевая |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты. Нарушает процесс митохондриального клеточного дыхания в гепатоцитах (митохондриальная цитопатия), бета-оксигенация ведет к лактат-ацидозу и внутриклеточному накоплению триглицеридов. Вызывает жировую дистрофию печени (мелкокапельное ожирение гепатоцитов 1-й зоны и некроз гепатоцитов 3-й зоны печеночного ацинуса) |
|
|
Верапамил |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, нарушает процесс транспортировки билирубина из гепатоцита |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Острый лекарственный гепатит |
|
Винкристин |
||
|
Витамин А |
При длительном (многомесячном) приеме вызывает гиперплазию жирозапасающих клеток Ито. Активирует стреловидные клетки, ускоряет фиброгенез |
Фиброз печени. Пресинусоидальная и синусоидальная портальная гипертензия |
|
Вплоть до мостовидных некрозов 3-й зоны печеночного ацинуса. При повторном применении (особенно у женщин с избыточной массой тела) может привести к развитию массивного некроза печени и фульминантной печеночной недостаточности |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Острый токсический гепатит. Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия |
|
|
Глюкокортикостероиды |
Могут приводить к развитию стеатоза печени |
Макровезикулярный стеатоз |
|
рода Amanita |
Оказывают прямое токсическое действие на гепатоциты 3-й зоны печеночного ацинуса (выраженные фокальные или сливающиеся некрозы и жировая дистрофия гепатоцитов) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Острый токсический гепатит |
|
Гризеофульвин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Джозамицин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ) |
|
Диазепам |
Вызывает макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Гранулематоз печени |
|
Диклофенак (вольтарен) |
Гепатотоксическое действие реализуется по типу идиосинкразии или аллергии (преимущественно у женщин) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). В сыворотке могут определяться антинуклеарные антитела |
|
Дилтиазем |
Оказывает прямое токсическое действие на мембраны гепатоцитов и внутриклеточных органелл. Вызывает макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Гранулематоз печени |
|
Доксициклин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, может приводить к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Доксорубицин |
Оказывает прямое токсическое действие на эндотелиоциты терминальных печеночных венул и междольковых вен, затрудняет венозный отток из печени |
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен, вено-окклюзионная болезнь. Постсинусоидальная портальная гипертензия |
|
Зидовудин |
Нарушает процесс митохондриального клеточного дыхания в гепатоцитах (митохондриальная цитопатия), бета-оксигенация ведет к лактат-ацидозу и внутриклеточному накоплению триглицеридов. Вызывает жировую дистрофию печени |
Микровезикулярный стеатоз |
|
Ибупрофен |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Изониазид |
В печени подвергается процессу ацетилирования, в результате чего образуется мощный метаболит (ацетилирующее вещество), который оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, вплоть до мостовидных некрозов. Возможно развитие массивного некроза печени и фульминантной печеночной |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Острый лекарственный гепатит. При длительном приеме – хронический активный лекарственный гепатит. Гранулематоз печени |
|
Изофлуран |
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны гепатоцитов) |
|
|
Каптоприл |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («воспалительный» холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Карбамазепин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводит к некрозу гепатоцитов с образованием гранулем, нарушает процесс транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Гранулематоз печени |
|
Каспофунгин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, нарушает процесс транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Кетоконазол (низорал) |
При длительном приеме (в течение более 10 сут) развивается реакция идиосинкразии, поражаются гепатоциты преимущественно 3-й зоны печеночного ацинуса (вплоть до мостовидных некрозов). Возможно развитие массивного некроза печени и фульминантной печеночной недостаточности |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ) |
|
Кетопрофен |
Нарушает процесс митохондриального клеточного дыхания в гепатоцитах (митохондриальная цитопатия), бета-оксигенация ведет к лактат-ацидозу и внутриклеточному накоплению триглицеридов. Вызывает жировую дистрофию печени |
Микровезикулярный стеатоз |
|
Кларитромицин |
||
|
Клиндамицин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Подвергается процессу N-метилирования с участием цитохрома Р450, в результате чего образуется гепатотоксичный метаболит норкокаина нитроксид, приводящий к некрозу гепатоцитов 1-й и 2-й зон печеночного ацинуса. Вызывает дистонию внутрипеченочных кровеносных сосудов, приводящую к ишемическому поражению гепатоцитов 3-й зоны печеночного ацинуса и холангиоцитов междольковых желчных протоков. Приводит к мелкокапельному ожирению гепатоцитов 1-й зоны печеночного ацинуса |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Микровезикулярный стеатоз |
|
|
Левофлоксацин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл). Может нарушать процесс выведения билирубина из гепатоцитов |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и общего билирубина). Не вызывает морфологических изменений |
|
Линезолид |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, что может приводить к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) |
Оказывают прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, что может приводить к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Лозартан |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Не вызывает морфологических изменений |
|
6-Меркаптопурин |
Оказывает прямое токсическое действие на эндотелиоциты терминальных печеночных венул и междольковых вен, затрудняет венозный отток из печени |
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен, вено-окклюзионная болезнь. Постсинусоидальный фиброз и портальная гипертензия |
|
Метилдопа (альдомет) |
Преимущественно у женщин вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов, вплоть до мостовидных некрозов (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны гепатоцитов), с развитием фульминантной печеночной недостаточности |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Острый лекарственный гепатит. При длительном приеме – хронический активный лекарственный гепатит. Кожная сыпь, эозинофилия |
|
3,4-Метилендиокси-метамфетамин (экстази) |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ) |
|
Метоксифлуран |
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны гепатоцитов) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия |
|
Метотрексат |
||
|
Метронидазол (тинидазол) |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (транзиторный подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Не вызывает морфологических изменений |
|
Моксифлоксацин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, может приводить к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) и угнетению синтетической функции печени |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Снижение уровней протромбинового индекса и альбумина в сыворотке крови |
|
Налидиксовая |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Напроксен |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Никотиновая |
Вызывает дистонию внутрипеченочных кровеносных сосудов, приводящую к ишемическому поражению гепатоцитов 3-й зоны печеночного ацинуса |
|
|
Нитрофураны |
Вызывают иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов и холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембран гепатоцитов и холангиоцитов). Развивается паренхиматозно-канальцевый холестаз. Вызывают макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ). При длительном приеме – хронический активный лекарственный гепатит. Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия, антиядерные антитела. Гранулематоз печени |
|
Нифедипин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков. Вызывает развитие «псевдоалкогольного» стеатоза печени и появление гиалиновых телец Маллори (Mallory) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ). Псевдоалкогольный стеатогепатит |
|
Большинство НПВС обладают гепатотоксичным эффектом, который может реализоваться посредством прямого токсического действия, аллергии или идиосинкразии |
Чаще всего – гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ) |
|
|
Оксациллин |
Вызывает макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Гранулематоз печени |
|
Омепразол |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Не вызывает морфологических изменений |
|
Пенициллины |
Могут вызывать иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов и холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны гепатоцитов и холангиоцитов). Могут вызывать макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ). Гранулематоз печени |
|
Пероральные контрацептивы |
Вызывают фокальное расширение синусоидов 1-й зоны печеночного ацинуса. Поражают эндотелиоциты терминальных (центральных) печеночных венул 3-й зоны печеночного ацинуса. Оказывают онкогенное действие, повышают риск развития гепатоцеллюлярного рака и аденом печени. Вызывают развитие тромбоза печеночных вен. Вызывают макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Вено-окклюзионная болезнь. Постсинусоидальная портальная гипертензия. Гранулематоз печени. Пелиоз и перисинусоидальный фиброз. Синдром Budd-Chiari |
|
Пефлоксацин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл). Может нарушать процесс транспортировки билирубина из гепатоцитов |
Смешанный (транзиторный подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и общего билирубина). Не вызывает морфологических изменений |
|
Пиразинамид |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ) |
|
Препараты для парентерального питания |
Вызывают развитие жировой дистрофии печени |
Стеатогепатит (фосфолипидоз) |
|
Ранитидин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл) и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков (паренхиматозно-канальцевый холестаз). Снижает активность микросомальных ферментов печени |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Рифампицин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (преимущественно у женщин). Затрудняет процесс захвата билирубина гепатоцитами и внутриклеточного транспорта билирубина. Потенцирует гепатотоксичность изониазида |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ). Острый лекарственный гепатит. Неконъюгированная гипербилирубинемия |
|
Рокситромицин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, может приводить к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозный холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и общего билирубина) |
|
Салициллаты |
Оказывают прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ) |
|
Оказывают прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ) |
|
|
Сульфаметоксазол |
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов и холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембран гепатоцитов и холангиоцитов) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ). Кожная сыпь, эозинофилия |
|
Сульфаниламиды |
Вызывают иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов и холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к развитию паренхиматозно-канальцевого холестаза (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембран гепатоцитов и холангиоцитов). Вызывают макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия. Гранулематоз печени |
|
Тербинафин |
Оказывает прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз) |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина) |
|
Тетрациклины (тетрациклин, метациклин) |
Оказывают прямое токсическое действие на гепатоциты, как правило, при парентеральном введении и преимущественно у женщин. Нарушают процесс митохондриального клеточного дыхания в гепатоцитах (митохондриальная цитопатия), бета-оксигенация ведет к лактат-ацидозу и внутриклеточному накоплению триглицеридов. Вызывают жировую дистрофию печени |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Микровезикулярный стеатоз |
|
Триметоприм-сульфаметоксазол |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков. Вызывает жировую дистрофию печени |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ). Стеатогепатит (фосфолипидоз) |
|
1,1,1-Трихлорэтан |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты 3-й зоны печеночного ацинуса – вызывает некроз, баллонную и жировую дистрофию гепатоцитов |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ) |
|
Трициклические антидепрессанты |
Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков и приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз) |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина) |
|
Фенитоин |
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов и холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз). Вызывает развитие «аллергического» гепатита, гранулематозной болезни печени и фульминантной печеночной недостаточности |
|
|
Фенотиазиды |
Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз) |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина) |
|
Флуконазол |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Эозинофилия. Гранулематоз печени |
|
|
Фтивазид |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ) |
|
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов и холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембран гепатоцитов и холангиоцитов). Вызывает макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ). Гранулематоз печени. Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия |
|
|
Хлорамфеникол (левомицетин) |
Метаболиты хлорамфеникола поражают гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Хлорпромазин |
Метаболиты хлорпромазина поражают гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к дуктопении и нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозный и «застойный» канальцевый холестаз). Токсические метаболиты снижают активность клеток внутрипеченочных желчных протоков и уменьшают ток желчи. Вызывают макрофагально-лимфоидную инфильтрацию печеночных долек, мононуклеарную и эозинофильную инфильтрацию портальных трактов |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Гранулематоз печени |
|
Цефазолин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл) |
|
|
Цефоперазон (цефоперазон – сульбактам) |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ). Не вызывает морфологических изменений |
|
Цефотаксим |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты (повышает проницаемость мембран гепатоцитов и внутриклеточных органелл) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Не вызывает морфологических изменений |
|
Цефтазидим |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Цефтриаксон |
Вызывает сгущение (сладж) и застой желчи в просвете внутрипеченочных дольковых и междольковых желчных протоков («застойный» канальцевый холестаз) |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и ОБ) |
|
Цефуроксим |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Циклоспорин |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ) |
|
Циклофосфамид |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, вызывает некроз гепатоцитов преимущественно 3-й зоны печеночного ацинуса. Активирует стреловидные клетки, ускоряет фиброгенез и приводит к коллагенизации пространства Диссе. Вызывает жировую дистрофию печени |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Фиброз печени (цирроз печени). Синусоидальная портальная гипертензия. Макровезикулярный стеатоз |
|
Циметидин |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
|
Четыреххлористый углерод (CCl 4) |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты 3-й зоны печеночного ацинуса, вызывая некроз, баллонную и жировую дистрофию гепатоцитов |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ) |
|
Эналаприл |
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков (паренхиматозно-канальцевый холестаз) |
Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина) |
|
Энфлуран |
Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны гепатоцитов) |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия |
|
Эритромицин, его производные и другие макролиды |
Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков и приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз) |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина) |
|
Эстрогены |
Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков и приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз). Оказывают онкогенное действие, повышают риск развития различных опухолей печени |
Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина) |
|
Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, вызывает некроз 3-й зоны печеночного ацинуса |
Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ) |
Профессиональная консультация по лечению гепатита С – запись онлайн
Для получения профессиональной консультации по лечению гепатита С в нашей клинике заполните поля ниже и нажмите кнопку "Отправить". Мы перезвоним вам в кратчайшие сроки.
Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим
путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.
Известен широкий круг веществ, обладающих гепатотоксичностью. К их числу относятся природные
соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы, продукты химической и
фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности (таблица 1).
Однако, из числа представленных, лишь некоторые, к неблагоприятному действию которых порог
чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы
гепатотоксикантами.
Таблица 1. Вещества, обладающие гепатотоксичностью
1. Производственные токсиканты
Алифатические углеводолроды: гептан;
Алкоголи: алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его
производные;
Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир;
Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изопропил-ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат,
этилсалициллат;
Алифатические галогенированные углеводороды: четырёххлористый углерод, хлороформ,
дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид,
метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид;
Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид;
Алифатические амины: этаноламин, этилендиамин;
Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил;
Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол;
Фенол и его производные: фенол, крезол;
Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид, хлорированные дифенилы,
хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные
бифенилы;
Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-
метиленбис(2-хлоранилин);
Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины,
нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан;
Другие нитросоединения: диметилнитрозамин, диметилформамид, этилндиамин, гидразин и его
производные, пиридин, диметилацетамид;
Различные органические соединения: -пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны,
тетраметилтиурам дисульфид;
Галогены: бром;
Металлы: мышьяк, берилий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин,
фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово;
Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.
2. Природные соединения:
Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин, сафрол, танниновая кислота;
Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стеригматоцистины, аманитин, фаллоидин и
Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины.
3. Медикаментозные средства:
Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофураны, сульфониламидные
препараты и др.;
Фунгициды: гризеофульвин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.;
Протозооциды: эметин, метронидазол и др.;
Противотуберкулёзные средства: циклосерин, изониазид, рифампицин, р-аминосаллициловая
Противовирусные средства: циторабин, видарабин;
Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные препараты;
Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан;
Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, бензодиазепины, ингибиторы
МАО, трициклические антидепрессанты;
Антиконвульсанты: фенитоин, фенобарбитал, метадион;
Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салициллаты,
индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенилбутазон;
Сердечно-сосудистые средства: антикоагулянты, хинидин, прокаинамид, веропамил, нифедипин,
метилдофа, каптоприл, диуретики, антиангинальные средства и др.;
Противоопухолевые препараты.
Разные: колхицин, аллопуринол, циметидин, дисульфирам, витамин А, БАЛ, пеницилламин и др.
Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими
обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт,
прежде всего, поступают именно в печень; таким образом, это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика,
резорбировавшегося во внутренние среды организма. Во-вторых, печень - основной орган, ответственный
за метаболизм чужеродных веществ. Поскольку это нередко сопряжено с образованием высоко реакционно-
способных промежуточных продуктов и инициацией свободно-радикальных процессов (см. разделы
"Метаболизм ксенобиотиков", "Механизм цитотоксического действия"), в ходе метаболизма весьма
вероятно повреждение органа.
В настоящее время благодаря проведению гигиенических мероприятий и существенному оздоровлению
условий труда на производствах, случаи острых токсических поражений печени редки. Однако не редкость
случаи подострого и хронического гепатотоксического действия. Изменения со стороны органа, у лиц,
подвергшихся воздействию токсиканта, могут быть трудно диагностируемы. Рутинные методы
исследования порой оказываются недостаточно чувствительными, чтобы выявить неблагоприятный эффект
от длительного приёма лекарственного средства или действия производственного токсиканта. В таких
случаях патологию можно выявить только с помощью специальных методов диагностики. Вот почему
нередко гепатотокическое действие может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев, и даже
лет, при этом оставаясь нераспознанным.
1. Анатомо-физиологияческие особенности печени
Благодаря строению и функциям, печень чрезвычайно чувствительна к действию токсикантов.
Функциональной единицей печени является ацинус. Область вокруг портальной триады (печеночная
артерия, воротная вена, желчный ход) называется перипортальной зоной (1 зона). Области, окружающие
терминальную (центральную) вену, обозначаются как центролобулярная или периферическая зона (111
зона). Между 1 и 111 зонами располагается промежуточная (11) зона. Такое зонное описание ацинуса
базируется на микрофизиологических особенностях органа.
1 зона - основная функциональная область печени. В крови, притекающей к данному отделу ацинуса,
наивысшая концентрация кислорода, питательных веществ, гормонов и ксенобиотиков, метаболизируемых
печенью. Здесь определяется высокая напряжённость процессов синтеза белка и гликогена. В клетках 1
зоны содержится наибольшее количество митохондрий, а следовательно и энзимов цикла Кребса.
Центролобулярная (111) зона характеризуется низкой активностью белок- и гликогенсинтезирующих
процессов. Однако в гепатоцитах этой зоны наивысшее в организме содержание ферментов,
метаболизирующих ксенобиотики. В высокой концентрации в гепатоцитах 111 зоны определяются такие
энзиматические ассоциации, как НАДФН-цитохромредуктазный комплекс. Упомянутые ферменты и
ферментные комплексы локализуются на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума печеночных
клеток. Индукторы метаболизма ксенобиотиков одновременно увеличивают массу гладкого
эндоплазматического ретикулума и гепатоцитов 111 зоны. В клетках этого отдела печени, в основном,
синтезируются жиры и депонируется гликоген.
Метаболизм ксенобиотиков в гепатоцитах рассмотрен ранее (см. выше).
2. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов
Патологические состояния печени химической этиологии можно отнести к одному из двух классов:
цитотоксические и холестатические. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное
количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз),
канцерогенез. Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом.
Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии
носят смешанный характер.
2.1. Стеатоз
Стеатоз, или жировое перерождение печени, - это состояние, характеризующееся избыточным
накоплением жира в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов
и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения органа.
Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами различен. Накопление
жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного
поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов
в плазму крови. Триглицериды секретируются в кровь в связанной с белками форме - липопротеинов
(липопротеины низкой плотности - ЛНП). Можно выделить несколько основных механизмов повреждающего
действия токсикантов на обмен липидов в гепатоцитах:
Нарушение синтеза белка в клетках печени;
Нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов (ЛНП);
Повреждение механизмов транспорта липопротеинов через клеточные мембраны;
Угнетение синтеза фосфолипидов;
Нарушение процессов -окисления жирных кислот в митохондриях;
Нарушение процессов биоэнергетики в клетках, необходимых для осуществления синтеза белка и
фосфолипидов.
Нередко в основе действия токсикантов на процесс лежит несколько механизмов. Значение факта
накопления жира в гепатоцитах для развития последующей патологии печени пока не ясно.
2.2 Некроз
Некроз - это дегенеративный процесс, приводящий к клеточной гибели. Некротические изменения,
развивающиеся под действием токсикантов, могут затрагивать лишь отдельные участки печени (фокальный
некроз) либо всю массу органа (тотальный некроз). Гибель клеток сопровождается повреждением
плазматических мембран; ей предшествует ряд морфологических изменений гепатоцитов: отек цитоплазмы,
дилятация цитоплазматического ретикулума, набухание митохондрий с разрывом крист, деградация
полисом, разрушение органел и ядра клетки, стеатоз.
Биохимические изменения, предшествующие гибели клетки включают: инициацию свободно-
радикальных процессов, связывание токсикантов или их метаболитов с белками, нуклеиновыми кислотами
и ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушение пластических и биоэнергетических
процессов, резкое повышение содержания в клетке свободного кальция.
Полагают, что фатальным, необратимым этапом развития гепатоцеллюлярного некроза является
нарушение гомеостаза внутриклеточного Са+2. Повышение концентрации кальция в цитоплазме клетки
вторично __________приводит к повреждению клеточных мембран и органел (митохондрий, эндоплазматического
ретикулума, лизосом), денатурации структурных протеинов, инактивации энзимов. Интимный механизм,
приводящий к нарушению клеточного метаболизма Са+2 до конца неясен (см. раздел "Механизмы
цитотоксичности").
Гибель клеток может являться следствием реализации регулируемых биологических механизмов
(контролируемая клеточная смерть - апоптоз) - физиологического "противовеса" процессу непрерывного
клеточного деления. Хотя апоптоз - нормальный процесс, он может быть существенно усилен при действии
ряда экзогенных факторов, таких как, оксидативный стресс, аноксия, ионизирующее излучение, токсиканты.
Имеются морфологические критерии (световая и электронная микроскопия), позволяющие отличить
некроз от апоптоза. Однако в действии токсикантов, как правило, практически не возможно четко
определить какой из процессов, некроз или активированный апоптоз лежит в основе гибели клетки. По
большей части, при интоксикациях, прослеживаются признаки обоих процессов.
Угнетение апоптоза может приводить к накоплению в органе постоянно размножающихся клеток.
Например, клональная экспансия малигнизировавшихся клеток и последующий рост опухоли, могут быть
следствием угнетения апоптоза.
Наиболее изученными токсикантами, вызывающими стеатоз и некроз гепатоцитов, являются
четырёххлористый углерод, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксины, диметилнитрозамин,
пуромицин, алкалоиды пирролизидинового ряда, бериллий.
2.3. Холестаз
Холестаз проявляется нарушением процесса желчевыведения, усилением проницаемости стенки
желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток
желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что в свою
очередь сопровождается развитием желтухи.
Среди веществ, вызывающих холестаз - известные лекарстывенные препараты: тиоридазин,
амитриптилин, диазепам, эстрадиол, сулфаниламиды, а также промышленные токсиканты: 4,4-
диаминодифенилметан, анилин и др.
2.4. Фиброз (цирроз)
Фиброз - конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в
печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи,
разрушающие нормальную структуру органа, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение.
Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления не ясен. Наиболее
часто цирроз развивается при алкоголизме и хронической интоксикации галогенированными
углеводородами (CCl4, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.).
2.5. Канцерогенез
Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для
большинства веществ механизм канцерогенного действия не установлен (см. раздел "Химический
канцерогенез"). Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая
структурные повреждения молекул ДНК. Перечень гепатоканцерогенов представлен в таблице 2.
Таблица 2. Гепатоканцерогены
А. Гепатоканцерогены человека
доказано предполагаемые
Винилхлорид
Диоксид тория
Четыреххлористый углерод
Хлороформ
Диэльдрин
Гептахлор
Полигалогенированные бифенилы
Трихлорэтилен
Б. Гепатоканцерогены животных
ВЕЩЕСТВО ВИД ЖИВОТНОГО
1. Азокрасителт и их предшественники:
Аминоазобензол
4-диметиламиноазобензол
О-аминоазотолуол
крыси, мыши
2. 2-ацетаминофлюорен крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки
3. Нитроароматические соединенмия:
Ароматические гидраксиламины
4-нитрохинолон-1-оксид
4. Нитрозамины крысы
5. Диалкил- и арилалкилгидразины крысы
6. Этилкарбаматы мыши
7. Тиосоединения:
Тиомочевина
Тиоацетамид
8. Алкилгалогены:
Четыреххлористый углерод
Хлороформ
мыши, крысы, хомяки
Иодоформ
Бензилхлорид
9. Ароматические соединения:
1,1,1-трихлоро-2,2-бис
(р-хлорфенил)этан
1,1-дихлор-2,2-бис
(р-хлорфенил)этан
10. Токсины:
Афлатоксины
3. Морфологические формы токсического повреждения печени
Основные формы токсического повреждения печени представлены в таблице 3. Повреждения могут
быть острыми и хроническими. Как указывалось ранее, они проявляются цитотоксическим и
холестатическим эффектами. Цитотоксические повреждения, как правило, манифистируются стеатозом и
некрозом печеночных клеток. Холестатические повреждения сопровождаются гепатоканаликулярной или
каналикулярной желтухой. Хронические формы поражения печени проявляются хроническим активным
гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, циррозом, вено-акклюзионным состоянием, неоплазмой.
Таблица 3. Морфологические типы заболеваний печени, вызываемых химическими веществами
ТИП ПРИМЕР
Фокальный некроз ацетаминофен, четыреххлористый углерод
Неспецифический гепатит аспирин, оксацилин
Повреждения, подобные вирусному
гепатиту
изониозид, метилдофа
Хронический активный гепатит
метилдофа, пропилтиоурацил,
сульфониламиды,папверин,
клометацин
Холестаз:
Гепатоканаликулярный
Каналикулярный
эритромицин, органические соединения мышьяка,
эстрогены, анаболические гормоны
Жировое перерождение
этанол, кортикостероиды, четыреххлористый углерод
тетрациклин
Сосудистые повреждения:
Тромбоз печеночных вен
Нецирротическая портальная
гипертензия
контрацептивные средства, принимаемые per os
винилхлорид
Цирроз этанол, метатрексат
Новообразования:
Фокальная нодулярная гиперплазия
Карцинома
Ангиосаркома
контрацептивные средства, андрогены
контрацептивные средства
контрацептивные средства, винилхлорид, анаболические
стероиды
винилхлорид, мыщьяк, сульфат меди
4. Краткая характеристика гепатотоксикантов
Zimmerman в 1978 г предложил относить вещества, вызывающие поражение печени к одной из двух
групп: (1) облигатные гепатотоксиканты и (2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов
(идиосинкратические).
Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозо-зависимый эффект, как правило, воспроизводимый в
опытах на экспериментальных животных. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой
чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и
не носит дозо-зависимый характер.
В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие
механизмы:
Повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;
Повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;
Дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;
Нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;
Блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.
Механизмы опосредованного действия токсикантов на печень чрезвычайно редки. В качестве примера
можно привести эффекты некоторых металлов, которые первоначально повреждают почки, что приводит к
накоплению в крови таких веществ как мочевина, аммиак и т.д. Эти вещества, действуя на печень,
вызывают её повреждение.
Наименее изученным механизмом гепатотоксичности является стимуляция аутоиммунных процессов,
развивающихся вследствие взаимодействия токсиканта с нативными макромолекулами клеток печени
(главным образом белками). Одним из примеров подобного механизма считают повреждение печени
этанолом при хроническом алкоголизме.
4.1. Облигатные гепатотоксиканты
Повреждение печени может быть следствием действия на орган токсикантов или продуктов их
метаболизма.
Некоторые токсиканты в процессе метаболизма инициируют в гепатоцитах генерацию свободных
радикалов, активных форм кислорода. Эти продукты вызывают перекисное окисление липидов, физико-
химическую деструкцию белков, нуклеиновых кислот, нарушают внутриклеточный гомеостаз кальция. В
итоге - функциональные нарушения, проявляющиеся стеатозом, некроз клеток печени. К числу веществ,
реализующих таким образом токсическое действие, относятся, в частности, четырёххлористый углерод,
другие галогенированные углеводороды, паракват.
В условиях эксперимента показано, что сероуглерод вызывает жировое перерождение гепатоцитов,
кровоизлияния в ткань органа у лабораторных животных. Отмечается также увеличение печени, угнетение
активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Наиболее изученными
гепатотоксикантами на сегодняшний день являются четырёххлористый углерод и хлороформ. Следствием
поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени 111 зоны ацинуса
(центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные
углеводороды: трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др. При изучении биоптатов печени отравленных
выявляются эозинофильная инфильтрация перипортальных отделов печени, холестаз. При электронной
микроскопии пораженных гепатоцитов выявляются пролиферация пероксисом, гладкого
эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах
возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений
Большинство гепатотоксикантов вызывают повреждение печени путём прямого взаимодействия со
структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или
продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических
свойств. Характер образующихся связей может быть различным. Такие вещества, как ацетаминофен,
бромбензол и др., образуют ковалентные связи с субстратом, фаллоидин, аманитин связываются
нековалентно. Повреждение печени, вызываемое этими веществами, проявляется цитотоксическим
(стеатоз, некроз) и холестатическим (желтуха) эффектами.
Этанол можно рассматривать как прямой гепатотоксикант. Хроническая интоксикация спиртом
сопровождается жировым перерождением печени, нарушением метаболических процессов в органе.
Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его
метаболизма ацетальдегида, либо - энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления
клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, при длительном
приёме потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации,
усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др.
Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы
экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению.
4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной, в своё
время, в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались в Испании.
Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает
паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов,
например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у
различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозо-зависимый характер.
Механизм действия холестатиков практически неизвестен.
4.2. Идиосинкратические гепатотоксиканты
У небольшой части людей вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем
не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные
особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной чувствительности организма к
веществу, например, аллергизация.
Аллергические гепатопатии развиваются спустя несколько (1 - 5) недель после воздействия и при
повторном контакте с веществом. Как правило, им сопутствуют другие признаки аллергического процесса,
как функциональные (лихорадка, сыпь, эозинофилия), так и морфологические (воспалительный
эозинофильный инфильтрат в печени). Диагностическим признаком аллергической гепатопатии является
развитие процесса в ответ на введение минимальных доз вещества или его метаболитов. Если процесс не
развивается, делают вывод, что в основе идиосинкразии лежит аберрация метаболических превращений
ксенобиотика. Так, показано, что в основе гиперчувствительности отдельных лиц к фенитоину лежит дефект
ферментативной системы, превращающей его активный метаболит (ареноксид) в неактивную
дигидродиольную форму. Изменённый метаболизм ксенобиотика может приводить к образованию
промежуточных продуктов, обладающих прямой гепатотоксичностью либо свойствами гаптена (вторичная
аллергизация).
Необходимо отметить, что далеко не всегда, аллергическая гепатопатия развивается на фоне
отчетливых системных проявлений, Так, системные реакции не характерны для поражения такими
веществами, как аминазин, эритромицин, галотан, изониазид, вальпроевая кислота. И напротив, далеко не
всякая системная гиперергическая реакция сопровождается поражением печени (пенициллин,
прокаинамид).
Идиосинкратические поражения печени могут встречаться у лиц, работающих на химических и
фармацевтических производствах.
5. Условия воздействия гепатотоксикантов.
Вещества, обладающие свойствами гепатотоксикантов, могут действовать на человека, как в быту, так
и в производственных условиях. В быту наиболее частыми причинами интоксикации являются средства
бытовой химии (хлорированные углеводороды, соли меди, желтый фосфор), растительные яды
(микотоксины), обычные лекарственные средства, передозировка которых, либо повышенная
чувствительность, могут привести к поражению органа (ацетаминофен, салицилаты и т.д.). Отравление
ядовитыми грибами всё ещё частая причина острых токсических поражений печени. Афлатоксины, заражая
пищевые продукты, могут вызывать как острые гепатопатии, так и провоцировать развитие неоплазмы.
Особенно высокой гепатотоксичностью обладают яды, содержащиеся в бледной поганке (аманитин и
фаллоидин). Пищевое отравление этим грибом, как правило, заканчивается летальным исходом
вследствие острой печеночной недостаточности. Среди алкалоидов, содержащихся в пищевых продуктах,
наибольшей гепатотоксичностью обладают вещества из группы пирролизидина.
Целый ряд широко используемых инсектицидов из группы хлорированных ароматических
углеводородов в высоких дозах вызывают поражение печени. Патология может развиться вследствие
приёма пищи контаминированной инсектицидами, случайной или преднамеренной бытовой интоксикации.
Описаны случаи поражения печени ДДТ (пострадавший принял 6г вещества), паракватом (принято около
20г вещества). Интоксикации закончились летальным исходом. На вскрытии выявлены центролобулярный
некроз печени, деструкция внутрипеченочных желчных ходов, холестаз. Некоторые вещества упомянутой
группы (ДДТ) после воздействия длительно сохраняются в организме, вызывая вялотекущую патологию.
Наиболее частыми причинами острых гепатопатий в производственных условиях являются
интоксикации дисульфидом углерода (CS2), хлороформом, трихлорэтаном, дихлорэтаном, толуолом,
другими органическими растворителями. В целом следует отметить, что благодаря деятельности
контролирующих служб, количество острых производственных гепатопатий неуклонно уменьшается.
В ходе обследования типографских рабочих, имевших длительный контакт с толуолом, у большой
группы лиц выявлена патология печени, проявлявшаяся явлениями умеренного стеатоза и повышением
активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови.
Длительное действие смесей растворителей может стать причиной поражения печени в производственных
условиях. У обследованных рабочих, контактирующих с красителями, лаками и другими изделиями, в
состав которых входят органические растворители (смесь ароматических и алифатических углеводородов -
уайт спирит, ксилол, петролейный эфир, толуол, метилэтилкетон), выявлялось умеренное повышение
активности АЛТ и АСТ в плазме крови. При выборочной биопсии обнаружены явления умеренного стеатоза,
очаги некротических изменений, расширение портальных ходов, фиброз.
6. Факторы, влияющие на гепатотоксичность
Различные факторы влияют на гепатотоксичность, главным образом, модифицируя способность печени
метаболизировать ксенобиотики. Результат этой модификации определяется двумя обстоятельствами. Во-
первых, образуются ли в ходе биопревращения ксенобиотика токсичные продукты. Во-вторых, усиливает
или угнетает рассматриваемый фактор интенсивность метаболизма. В частности индукторы
микросомальных ферментов, активируя цитохром-Р450-зависимые оксидазы (и другие оксидазы смешанной
функции), могут способствовать усиленному образованию токсичных продуктов биоактивации
гепатотоксичных ксенобиотиков. Наиболее известный индуктор, среди постоянно используемых человеком,
Этанол. Такими же свойствами обладают производственные и экотоксиканты: 1,1,1-трихлорэтан,
синтетические стероиды, полигалогенированные ароматические углеводороды (включая ДДТ),
полигалогенированные бифенилы, ТХДД, алдрин, гексахлорбензол, линдан, хлордан и т.д.
Хронический приём алкоголя повышает токсичность четырёххлористого углерода, трихлорэтилена,
метиленхлорида, винилхлоида, ксилола, стирола, сероуглерода, магния, ртути, ряда других веществ как у
человека, так и у экспериментальных животных. Однако одновременное назначение этанола в высоких
дозах и трихлорэтилена или метиленхлорида сопровождается снижением их токсичности. Это обусловлено
тем, что ферментные системы, метаболизируя метанол, выключаются из процесса биотрансформации
токсикантов, в ходе которой происходит образование их токсичных метаболитов. Одновременное
назначение этанола с ксилолом, стиролом, толуолом повышает содержание последних в крови. Некоторые
вещества, аналогично дисульфираму, угнетают скорость метаболизма этанола (ингибиторы
альдегиддегидрогеназы). В результате в организме накапливается ацетальдегид, вызывающий сильную
головную боль, тахикардию, покраснение кожных покровов, иногда коллапс. Алкогольдегидрогеназа
угнетается амидами жирных кислот, дитиокарбаматами, карбаматами, цианамидом, нитрогликолями,
оксимами, сероуглеродом, диметилформамидом. Технические жидкости вмешиваются в метаболизм,
существенно изменяя токсикокинетические и токсикодинамические характеристики друг друга (см. раздел
"Коергизм"). Поскольку результаты взаимодействия в значительной мере определяются условиями
(соотношением доз, временным фактором), последствия интоксикации смесями веществ в каждом
конкретном случае будут различными.
Наряду с химическими, гепатотоксичность модифицируется и другими факторами. К числу таких
относятся:
1. Состояние питания: кальций, медь, железо, цинк, магний, - необходимы для реализации функций
ОСФ. Их дефицит существенно подавляет активность микросомальных ферментов. Аналогичным образом
действует дефицит витаминов (аскорбиновой кислоты, токоферола, витаминов комплекса В), голодание.
Диета с низким содержанием белка повышает токсичность многих ксенобиотиков.
2. Возраст: в тканях новорожденных метаболизм ксенобиотиков проходит с меньшей интенсивностью,
чем в тканях взрослых. Повышение токсичности многих веществ в пожилом возрасте не связано с
интенсивностью метаболизма. Решающую роль здесь играют такие явления, как снижение скорости
кровотока, нарушение механизмов экскреции ксенобиотиков и т.д.
3. Генетические факторы: ОСФ и другие энзимы, участвующие в метаболизме чужеродных веществ
существуют в нескольких изоформах, их соотношение детерминировано генетически. Отсюда значительные
различия в чувствительности индивидов к ксенобиотикам (см. выше).
4. Физическая активность, различные привычки (курение) оказывают влияние на активность ОСФ.
5. Биологический вид: закономерности, выявленные на одном виде экспериментальных животных,
далеко не всегда справедливы для человека.
7. Краткая токсикологическая характеристика отдельных гепатотоксикантов
7.1. Токсины бледной поганки
Представители группы Amanita phalloides (бледная поганка) являются причиной более 50% случаев
отравления грибами. 95% отравлений заканчивается летальным исходом. Более 40 лет назад Wielands, а
позже Faulstich (1978) установили структуру токсинов, ответственных за развитие тяжелого поражения. Ими
оказались. по крайней мере, семь гептапептидов (фаллотокисны) и восемь циклических октапептидов
(аматоксины) (рисунок 1). Последние относятся к числу наиболее токсичных из известных природных ядов.
Рисунок 1. Строение -аманитина
Аматоксины являются ингибиторами ядерной РНК-полимеразы В. Угнетая активность фермента,
токсины нарушают синтез белка в клетках на этапе транскрипции. Это в свою очередь становится причиной
многочисленных биохимических нарушений в пораженных клетках (см. выше), прекращения процесса
клеточного деления и некроза клеток. Особенно страдают активно делящиеся клетки, подвергающиеся
массивному воздействию токсинов. К числу таких, прежде всего, относятся клетки эпителия желудочно-
кишечного тракта, печени и в меньшей степени почек. Развивающиеся при интоксикации патологические
изменения включают некроз слизистой кишечника, центролобулярный некроз печени по типу "острой
желтой атрофии", некроз эпителия проксимальных отделов канальцев почек. Признаки отравления, как
правило, развиваются спустя 6 - 24 часа после потребления грибов. В скрытом периоде происходит
проникновение токсина в клетки, взаимодействие его с энзимом и блок синтеза информационной РНК.
Первыми симптомами являются тошнота, рвота и профузный холеро-подобный понос,
продолжающийся до суток. Если врач обеспечивает поддержание водно-электролитного баланса (введение
до 9 литров жидкости в сутки) возможно временное улучшение состояния. Затем появляется желтуха,
признаки острой печеночной (а иногда и почечной) недостаточности, развивается кома и смерть на 4 - 7
сутки. В случае несмертельных поражений выздоровление растягивается на три и более недели. Лечение
пострадавших симптоматическое. В последнее время показано позитивное влияние на течение
интоксикации -липоевой кислоты (тиооктановая кислота).
7.2. Дихлорэтан
Дихлорэтан (хлористый этилен, ClCH2-CH2Cl) применяется в качестве растворителя лаков, красок и т.д.
Это бесцветная, практически не растворяющаяся в воде, достаточно летучая жидкость (температура
кипения 83,70) со своеобразным запахом. Пары дихлорэтана (ДХЭ) примерно в 3,5 раза тяжелее воздуха.
Отравление может наступить при поступлении ДХЭ через дыхательные пути, желудочно-кишечный
тракт и кожные покровы. Картина тяжелой интоксикации развивается при приеме per os 20 мл и более
вещества, либо при 30-минутной ингаляции паров дихлорэтана в концентрации 200 г/м3. Предельно
допустимое содержание ДХЭ в воздухе - 1 10-2 г/м3.
Попав во внутренние среды организма, ДХЭ достаточно быстро исчезает из крови, накапливаясь в
печени и тканях, богатых липидами. Однако вещество здесь не депонируется и в течение нескольких дней
полностью исчезает из организма. В печени, почках, легких и некоторых других органах дихлорэтан
подвергается метаболическим превращениям при участии, в основном, цитохром-Р-450-зависимых оксидаз,
и глутатион-S-трансфераз. Промежуточные продукты метаболизма вещества обладают высокой
реакционной способностью. С их действием на молекулы-мишени и активацией свободно-радикальных
процессов связывают механизм действия ДХЭ на паренхиматозные органы (см. выше). Основными
конечными метаболитами токсиканта являются тиодиуксусная кислота, тионилдиуксусная кислота,
соединение хлоруксусной кислоты с цистеином.
Продолжительность скрытого периода при ингаляционных поражениях составляет 1 - 12 часов. При
приеме вещества внутрь отравление развивается бурно. Быстро появляются боли в животе и неукротимая
рвота с примесью крови, признаки наркотического (неэликтролитного) действия вещества (вплоть до комы).
Через 2 - 3 дня появляются симптомы, указывающие на повреждение печени и почек: желтуха, в крови
повышенное содержание билирубина, увеличение активности аминотрансфераз, в моче - белок,
эритроциты, цилиндры.
При исследовании в пораженных гепатоцитах отмечается повреждение клеточных органелл:
шероховатого эндоплазматического ретикулума (нарушение синтеза белка), гладкого эндоплазматического
ретикулума (нарушение детоксицирующей функции печени), митохондрий (нарушение клеточного дыхания),
лизосом (активация процессов аутолиза).
Специфических противоядий ДХЭ нет. Помимо общетерапевтических мероприятий, применяемых при
острых интоксикациях вообще, и токсических гепатопатиях в частности, рекомендуют использовать
антиоксиданты (ретинилпальмитат - 400000ЕД ежедневно в течение 4 суток; левамизол - 10 - 50 мг/кг;
токоферол) и вещества, связывающие промежуточные продукты метаболизма ДХЭ (унитиол - 5 мл 5%
раствора 2 - 4 раза в сутки, внутримышечно; ацетилцистеин - 5% раствор, до 400 мл в сутки).
8. Изучение гепатотоксичности ксенобиотиков
Гепатотоксичность вещества устанавливается в ходе классических острых, подострых и хронических
токсикологических экспериментов. Применяемые при этом тесты ни чем не отличаются от таковых,
используемых при диагностике заболеваний печени у человека, но должны учитывать особенности
токсического действия изучаемого соединения.
При этом необходимо иметь в виду, что патогенез острого и хронического поражений печени одним и
тем же токсикантом может быть различным. Поэтому выбор тестов не должен осуществляться исходя
исключительно из представлений о механизме острого токсического действия ксенобиотика.
Совершенствование методов выявления гепатотоксичности также осуществляется в эксперименте.
Наиболее часто, в качестве модельного вещества, для определения пригодности нового теста, используют
винилхлорид. Это вещество, имея пологую кривую гепатотоксичности, действуя в минимальных дозах
вызывает изолированное поражение печени.
8.1. Определение активности энзимов в плазме крови.
Повышение активности в плазме крови таких энзимов, как аланиниаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансферазы (АСТ), трансферазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК), лактатдегидрогеназы
(ЛДГ) свидетельствует о нарушении целостности гепатоцитов и является надежным индикатором острых
поражений печени. Активность АЛТ и АСТ в большей степени отражают состояние проницаемости мембран
гепатоцитов, чем функциональное состояние органа. Повышение уровня энзимов в крови, как правило,
свидетельствует о некрозе печеночной ткани. Кроме того, уровень активности этих ферментов
определяется целым рядом дополнительных условий, в частности, характером питания, наличием
инфекционного процесса. Активность обоих ферментов может повышаться при патологии сердца,
мышечной ткани, лёгких. Более надежным свидетелем печеночной патологии является изменение
отношения АЛТ/АСТ. Увеличение коэффициента выше 1,6 обнаруживается, в частности при
центролобулярном жировом перерождении печени, наблюдаемом при интоксикациях многими веществами
(толуолом, дихлорэтаном, алкоголем и т.д.)
ТГГК - специфичный для печени энзим и чувствительный индикатор её состояния. Повышение
активности ТГГК также отмечается при отравлении самыми разными токсикантами. Однако на практике
выявляется высокий процент ложноположительных реакций.
Уровень ЛДГ, хотя и отражает состояние печени, однако не является специфическим признаком её
поражения, так как подъём активности отмечается при заболеваниях сердца, мышц, лёгких и др.
При подострых и хронических интоксикациях активность энзимов может повышаться лишь транзиторно.
Кроме того, постепенно развивающееся уменьшение объёма печеночной паренхимы может не
сопровождаться изменением активности ферментов. Так, в терминальном периоде заболевания печени
массовая гибель гепатоцитов, сопровождающаяся ухудшением состояния экспериментального животного,
может протекать на фоне снижения активности энзимов в плазме крови. Указанные обстоятельства
заставляют с осторожностью относиться к трактовке получаемых результатов.
К числу наиболее распространённых тестов, позволяющих выявит холестатическое действие веществ,
можно отнести определение активности щелочной фосфатазы и билирубина в плазме крови (прямого и
непрямого). Однако оба теста не являются специфичными индикаторами токсического поражения органа.
Так, активность щелочной фосфатазы повышается и при патологии костной системы. Повышение
билирубина чаще сопутствует острому инфекционному поражению печени. Специфичным индикатором
повреждения желчных путей является активность 5-нуклеотидазы. Однако и этот тест не специфичен для
химической патологии.
8.2. Функциональные пробы
8.2.1. Оценка метаболической активности печени
Надежными являются методы прямого измерения активности энзимов, принимающих участие в
метаболизме ксенобиотиков, в гомогенате органа лабораторных животных, в различные сроки после
введения исследуемого вещества.
С помощью неинвазивных методов исследования информация о состоянии метаболической активности
печени может быть получена при постановке клиаренс-тестов. Эти тесты позволяют выявить острые и
подострые поражения печени. Оценке подлежит клиаренс индоцианин-зелёного, антипирина, кофеина,
фенацетина, ионных красителей, желчных пигментов. В случае поражения винилхлоридом определение
клиаренса индоцианин-зелёного и желчных кислот позволяют выявить дисфункцию печени на самых ранних
стадиях процесса. В эксперименте показана дозовая зависимость между количеством введённого
винилхлорида и понижением скорости выведения из организма индоцианин-зелёного. Весьма полезным
для установления прогноза исхода интоксикации в терминальной стадии печеночной недостаточности
является аминопириновый дыхательный тест. При участии оксидаз смешанной функции (ОСФ) аминопирин
деалкилируется, а затем отщепившийся радикал подвергается окислению. Вводя в организм животного
меченый по углероду аминопирин, а затем, измеряя в течение 2 часов количество 14СО2 в выдыхаемом
воздухе, можно в динамике, повторно количественно оценивать состояние метаболизирующей функции
Возможны и другие методы оценки состояния метаболизирующих свойств печени. Например, с этой
целью определяют скорость элиминации эндогенных веществ, таких как d-галактоза, 6-гидроксикортизол.
Определение уровня желчных кислот в плазме крови не требует при оценке экскреторных функций
введения экзогенных веществ. Результат измерения коньюгатов холиевой кислоты и холиглицина может
рассматриваться как индикатор экскреторной функции печени. Чувствительность метода близка методу
определения активности трансаминазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК).
специфичными тестами функционального состояния печени. Они хорошо коррелируют с другими
показателями состояния органа. Так, уровень желчных кислот в плазме крови чувствительно реагирует на
поражения печени, вызванные спиртами, винилхлоридом.
При хроническом воздействии токсикантов, хроническая патология печени нередко сопровождается
разрастанием соединительной ткани (фиброз). По этой причине уровень билирубина и желчных кислот
достаточно хорошо отражает глубину субхронических и хронических поражений печени, в то время как
активность энзимов в плазме - острых поражений.
8.2.2. Оценка синтетической активности печени
В печени осуществляется синтез многих, циркулирующих в крови веществ. Их содержание является
косвенным показателем синтетической активности органа. Наиболее часто определяют альбумины,
протромбин, холестерол, транспортные белковые молекулы, например, трансферин. Следует отметить, что
печень имеет огромный резерв синтетических функций и вследствие этого лишь при очень существенном
дефиците массы паренхимы органа следует ожидать изменение показателей.
8.3. Структурные исследования
Функциональные исследования высоко специфичны, но, как правило, мало чувствительны при
выявлении патологии печени на ранних стадиях её развития. Методы изучения морфологии органа лишены
этих недостатков. Однако следует учитывать, что результаты морфологических исследований также не
всегда легко интерпретировать, поскольку в органе, в ответ на действие различных этиологических
факторов, развивается относительно небольшое количество типических патологических изменений.
9. Принципы выявление токсических гепатопатий у человека
Установление факта острого повреждения печени ксенобиотиком, как правило, не является сложной
задачей. Выявление скрытых форм патологии печени, связанных с подострым и хроническим действием
гепатотоксикантов порой оказывается чрезвычайно сложным.
С помощью используемых проб порой бывает сложно отличить поражения печени с асимптотическим
течением от нормы. В целом ряде случаев, выявляемые минимальные отклонения, являются следствием
некогда случившегося поражения, нарушений в диете, приёма алкоголя и т.д.
9.1. Острые гепатопатии химической этиологии.
При остром поражении некоторыми хорошо известными гепатотоксикантами (четыреххлорисиый
углерод, жёлтый фосфор, токсины бледной поганки, ацетаминофен) отчетливо прослеживаются три
периода течения интоксикации: острых гастро-интестинальных и неврологических проявлений; мнимого
благополучия; выраженного поражения печени, часто сопровождающегося поражением почек. Однако в
большинстве случаев чётко очерченные стадии в течении процесса не выявляются.
Основой диагностики гепатопатий химической этиологии является тщательно собранный анамнез. В
ходе беседы уясняются особенности профессиональной деятельности обследуемого, какими
лекарственными средствами он пользуется, с какими химическими веществами контактирует в быту, не
злоупотребляет ли алкоголем. Следует выяснить, не было ли ранее заболеваний печени, не страдает ли
больной или его родственники аллергиями, нет ли гиперчувствительности к каким либо факторам
окружающей среды. При решении экспертных вопросов следует иметь в виду, что чаще причинами
поражения печени являются факторы нехимической природы (вирусной, бактериальной, грибковой,
сбор анамнеза и выявление химического фактора, как причины патологии, требует особого внимания,
поскольку профиль выявляемых биохимических изменений, как правило, отражает лишь картину
морфологических процессов, проходящих в органе. Гепатоцеллюлярные нарушения, сопровождающиеся
некрозом ткани, напоминают вирусный гепатит, как в клиническом, так и лабораторно-диагностическом
отношении. Этот тип поражения органа проявляется недомоганием, тошнотой, рвотой, желтухой.
Биохимическими методами выявляются повышение активности в плазме крови аминотрансфераз (АСТ,
АЛТ), понижение в крови уровня плазменных факторов свертывания крови. Важными диагностическими
тестами являются определение содержания билирубина в плазме крови и протромбинового времени.
Диффузная паренхиматозная дегенерация органа с минимальным некрозом гепатоцитов,
наблюдаемая, например, при интоксикации саллицилатами, сопровождается синдромом, напоминающим
безжелтушные формы гепатита.
Холестатические поражения печени клинически манифестируются желтухой, кожным зудом. В крови
определяется умеренное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, холестерина.
Гепатоканаликулярная и каналикулярная формы холестатической желтухи различаются морфологией
патологического процесса и биохимическими проявлениями. При гепатоканаликулярной форме
(вызывается, например, аминазином) уровень щелочной фосфатазы в плазме крове может повышаться
более чем в три раза, существенно увеличивается содержание холестерина в крови. Каналикулярная
желтуха не сопровождается выраженными изменениями биохимических показателей крови.
Лихорадка, сыпь, эозинофиллия обычно ассоциируются с поражениями печени, развивающимися
вследствие гиперчувствительности к токсиканту (идиосинкразия). Типичная реакция гиперчувствительности
к ксенобиотикам (фенитоин, сульфониламиды, аминосаллициловая кислота и т.д.) сопровождается
проявлениями, напоминающими сывороточную болезнь: лихорадкой, сыпью, лимфоаденопатией,
лимфоцитозом с появлением в крови "атипичных" форм лимфоцитов.
9.2. Подострые и хронические токсические гепатотопатии
Выявление нарушений функций печени, развивающихся вследствие длительного действия токсикантов,
особенно в начальном периоде развития патологического процесса, является сложной задачей. Особенно
трудно выявлять, индуцированные токсикантами новообразования печени. Эти задачи могут быть успешно
решены лишь в специализированных учреждениях с использованием современных методов диагностики.
9.3. Выявление гепатотоксичности в популяции лиц, контактирующих с опасными химическими
агентами.
Программы, предназначенные для обеспечения контроля лиц, контактирующих с гепатотоксикантами,
как и все скрининговые программы, должны строиться в соответствии с определёнными принципами.
Обследования следует проводить выборочно, причем под особым контролем должны находиться лица,
относящиеся к группе риска. Применяемые методы обследования должны быть надежными,
информативными и обеспечивать выявление повреждений органа до его отчётливой манифестации. Риск
для здоровья обследуемого и стоимость метода по его оценке должны быть соизмеримыми. Важнейшим
элементом программы является перманентность наблюдения. Основная цель обследования -
идентификация латентных форм патологии органа и предотвращение необратимого его поражения.
Однако, как уже указывалось, попытка применения существующих методов исследования состояния
печени для массового обследования людей сталкивается с серьёзными трудностями. Так, в отдельных
исследования показано, что у 30% рабочих химических предприятий при отсутствии симптомов
заболевания печени при обследовании с помощью биохимических методов выявляются отклонения от
нормы. В этой связи, некоторые специалисты не склонны рассматривать отклонения как достоверные, если
получаемые значения менее чем в два раза отличаются от среднестатистических. Подчас такой подход
приводит к игнорированию начальных форм поражения. Другие причины диагностических ошибок -
использование недостаточно специфичных, дающих большой процент ложноположительных ответов, либо
малочувствительных тестов, не выявляющих патологию. Вместе с тем, значение плановых массовых
обследований на производствах из года в год растёт. Увеличивается и цена допущенной ошибки. Не
выявление патологии там, где она есть, означает продолжение воздействия токсиканта, а стало быть,
потенциальную инвалидизацию сначала наиболее чувствительных, а затем и других лиц, контактирующих с
профессионально вредным фактором. Напротив, гипердиагностика может стать поводом для проведения
необоснованных, бесполезных, дорогостоящих мероприятий по санации производства, отстранения от
работы здоровых лиц, назначения сложных, а иногда и небезопасных методов углублённого обследования.
Мировая практика формулирует ряд требований к проведению рассматриваемых мероприятий,
позволяющих снизить вероятность ошибок:
1. Перед проведением анализа необходимо по возможности строго очертить понятие нормы для
обследуемой популяции. Размер обследуемой группы должен быть не менее 150 - 200 человек.
2. Для оцени состояния органа необходимо использовать одновременно несколько тестов. Значимыми
3. Исследование следует начинать с проведения высокоспецифичных проб. Вслед за
высокоспецифичными, необходимо провести высокочувствительные анализы, с тем чтобы выделить
истинные позитивные результаты. Бессистемное применение батареи тестов существенно различающихся
по чувствительности и специфичности увеличивает вероятность ложно-позитивных результатов.
4. С целью дальнейшей минимизации ложно-позитивных результатов, в выделившейся группе
возможно провести дополнительные исследования.
целесообразно оценить активность ТГГК и величину клиаренса индоцианинового зелёного. Позитивные
результаты на обоих этапах работы являются поводом для углублённого обследования лиц специалистами,
с использованием, в случае необходимости, методов изучения биоптатов. Примерный план проведения
обследования представлен в таблице 4.
Таблица 4. Примерный план проведения обследования лиц, контактирующих с потенциальными
гепатотоксикантами.
А. Первичное обследование
Цель: Выявить состояния, увеличивающие риск производственных поражений органа
1. Получение информации о перенесённых ранее заболеваниях печени. Отношение к приёму алкоголя.
2. Сбор профессионального анамнеза. Оценка возможных предшествующих воздействий
гепатотоксикантов на производстве и в быту.
3. Обследование с целью выявления манифестных форм хронической патологии печени.
4. Анализ мочи на содержание уробилиногена и желчных пигментов.
5. Определение активности АСТ и ТГГК в плазме крови.
6. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина в плазме крови.
7. Углублённое обследование лиц, с выявленными отклонениями от нормы.
Б. Периодические обследования
Цели: Выявить повреждения печени, связанные с действием токсикантов
1. Сбор анамнеза
2. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови
3. Определение активности ТГГК в плазме крови; оценка клиаренса индоцианианового зелёного
4. Отстранение от работы, связанной с воздействием потенциальных токсикантов, лиц, с выявленными
отклонениями исследованных показателей от нормы
5. Углублённое обследование лиц, отстраненных от работы
10. Заключение
Поражение печени по-прежнему одно из наиболее частых последствий перенесённых острых,
подострых и хронических интоксикаций. Высокая чувствительность органа к токсикантам обусловлена его
анатомо-физиологическими особенностями. Печень - основной орган, где происходит метаболизм
чужеродных соединений. Результат метаболизма - образование веществ, легко выделяющихся из
организма. Однако в ходе биопревращений часто образуются реактивные промежуточные продукты,
которые и повреждают ткань печени.
В зависимости от строения токсиканта, дозы, кратности введения, длительности воздействия формы
поражения различны. Действуя в высокой дозе, ксенобиотик может вызвать острое цитотоксическое
поражение печени. Интермитирующее, подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается
формированием вяло текущего процесса, приводящего нередко к фиброзу, рубцовым изменениям в органе,
новообразованиям.
Выявление острых форм гепатотоксического действия возможно с помощью широко используемых
методов исследования. В большинстве случаев они оказываются достаточно информативными. Важная
задача, стоящая перед токсикологией - разработка чувствительных, специфичных тестов, позволяющих
выявлять начальные и вяло текущие, не манифестирующиеся формы токсических гепатопатий. Только
широкое внедрение в практику таких методов и их корректное использование может обеспечить
профилактику заболеваний, обусловленную профессиональным контактом с токсикантами.
УДК 616-099 БКК 52.8
ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ - МИФ ИЛИ
РЕАЛЬНОСТЬ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)
СИТДИКОВ И.И., МОСКАЛЕВА А.В., ВЛАСОВА Т.И. ФГБОУВО "МГУ им. Н.П. Огарева", Саранск, Россия e-mail: vudi.95@,mail.ru
Аннотация
Проблема гепатотоксичности антиретровирусной терапии (ВААРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV) остается обсуждаемой. Выявлено, что ВААРТ пациентов с коинфекцией снижает прогрессирование фиброза печени и вероятность развития печеночной недостаточности у лиц с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HBV(HCV) и раннее начало ВААРТ в соответствии с рекомендованными схемами лечения.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, конфекция ВИЧ/HBVHCV), гепатотоксичность, фиброз печени, ВААРТ.
Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в области науки и медицины, проблема ВИЧ-инфицирования населения на сегодняшний момент, к сожалению, остается чрезвычайно актуальной. ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 35 миллионов человеческих жизней. Только в 2016 г. от причин, связанных с ВИЧ, во всем мире погибло около 1,0 миллиона человек. По данным Всемирной организации
здравоохранения на конец 2016 года в мире насчитывалось примерно 36,7 миллиона человек с ВИЧ-инфекцией, а 1,8 миллиона человек приобрели ВИЧ-инфекцию в 2016 году . Кроме того, стоит отметить, что большинство заболевших имеют
сопутствующую патологию - вирусный гепатит В и/или С, что объясняется их схожими путями передачи. Причем статистика по заболеваемости вирусными гепатитами еще более впечатляющая - по новым данным Всемирной организации здравоохранения, предположительно 325 миллионов человек в мире живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ИБУ) или вирусом гепатита С (НСУ) . Коинфицирование ВИЧ/HBV или ВИЧ/Н^ представляет серьезную проблему в плане прогноза и выживаемости пациентов, что обуславливает тщательный подбор тактики и методов лечения. Открытым остается вопрос
гепатотоксичности антиретровирусных
препаратов, особенно в условиях существования коинфекции в организме.
Цель работы. На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы гепатотоксичности ретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV).
Результаты исследования. Одной из проблем современного течения коинфекции ВИЧ/ НСУ и ВИЧ/ НВУ является поражение печени по типу фиброза печени с последующей печеночной недостаточностью, приводящей к летальному исходу. У пациентов с коинфекцией наблюдается более быстрое прогрессирование фиброза печени, что обуславливается как гепатотоксичным действием вирусного гепатита С или В, так и гепатотоксичностью вируса иммунодефицита человека. Показано, что ВИЧ значительно изменяет течение вирусных гепатитов В и С, повышая уровни виремии при этих инфекциях, особенно в период сероконверсии. Повышение в 2-8 раз уровней виремии значительно увеличивает риск инфицирования
вертикальным путем и при половых контактах. ВИЧ - инфекция утяжеляет гистологическое течение вирусных гепатитов, увеличивая риск развития и ускоряя течение цирроза, печеночной недостаточности и
печеночноклеточного рака. Данные феномены объясняют более ранним прогрессированием
фиброза у лиц с сочетанной инфекцией, что коррелирует с количеством CD4+ Т-лимфоцитов (менее 200 клеток в 1 мл). Механизмы ускоренного прогрессирования хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных могут включать в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении HCV . Кроме того, ВИЧ вызывает усиление секреции цитокинов (интерлейкинов 4, 5 и 13, трансформирующего фактора роста b), которые усиливают воспаление и фиброз печени . Причинами повреждения печеночной ткани могут быть также усиленный апоптозгепатоцитов или накопление в печени цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов и выделение ими фактора некроза опухоли a, вызывающего фиброз печени . Не так давно было показано, что ВИЧ способен к репликации в гепатоцитах и звездчатых клетках печени и вызывает усиление экспрессии коллагена и секреции провоспалительных цитокинов .
Стоит отметить, что в различных литературных источниках приведены данные о том, что и сама антиретровирусная терапия может привести к прогрессированию фиброза печени и, как следствие, к печеночной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Так, например, ряд зарубежных исследователей выделяет несколько
механизмов гепатотоксичности
антиретровирусных препаратов : (1) повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; (2) реакции гиперчувствительности (невирапин,
ифавиренц, абакавир); (3) прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); (4) восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносупрессией. Нуклеозидные аналоги могут способствовать развитию стеатоза печени, который часто наблюдается у ВИЧ-инфицированных . Стеатогепатит ускоряет прогрессирование фиброза печени у пациентов с хронической HCV- инфекцией. Частота стеатоза печени выше у пациентов с генотипом 3 вируса, который нередко обнаруживают у ВИЧ-инфицированных наркоманов, что может быть одним из объяснений ускоренного развития фиброза печени и более высокой
частоты гепатотоксичности лекарственных средств .
При коинфекции ВИЧ/HBV также наблюдается прогрессирующий фиброз печени, который вызван как опосредованным через иммунную систему организма пациента действием вируса гепатита В на гепатоциты, так и воздействием ВИЧ и гепатотоксичностью антиретровирусных препаратов .
Таким образом, учитывая длительность необходимой терапии (пожизненное применение препаратов) при ВИЧ-инфекции, а также доказанную гепатотоксичность антиретровирусной терапии и ухудшение общего состояния у больных с микст -инфекцией, возникает проблема применения антиретровирусных препаратов на фоне коинфекции ВИЧ/ HCV и ВИЧ/HBV у пациентов, нуждающихся в данном лечении.
Несомненно, для увеличения
продолжительности и улучшения качества жизни пациентов необходимо проведение комбинированной рациональной терапии как ВИЧ-инфекции, так и хронических вирусных гепатитов. Однако, учитывая побочные эффекты, в частности, гепатотоксичность антиретровирусной терапии, возникает вопрос: как предотвратить возникновение
нежелательных эффектов терапии и не навредить пациенту и, в то же время, оказать ему необходимую полноценную помощь.
Антиретровирусные препараты обладают высокой гепатотоксичностью, о чем свидетельствует множество отечественных и зарубежных исследований. Следует отметить, что гепатотоксичность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющихся основными антиретровирусными препаратами первой линии и входящих в состав подавляющего большинства комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии, встречается довольно редко. Она достоверно доказана у зидовудина, диданозина и ставудина и проявляется в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных ферментов (в основном, АлАТ иАсАТ) и/или лактоацидоза . Абакавир и ламивудин также способны вызывать подобные эффекты, но в гораздо меньшей степени. Следует избегать схем зидовудин + диданозин и ставудин + диданозин. Гепатотоксичность
ненуклеозидных ингибиторов обратной транскиптазы связана в большинстве случаев с невирапином. Риск развития поражений печени
при приеме невирапина различается у мужчин и женщин. Кроме того, он сильно зависит от уровня СБ4+ Т-лимфоцитов на момент начала лечения. Невирапин не применяется у женщин, если на момент начала лечения уровень СБ4+ Т - лимфоцитов выше 250 клеток/мкл, и не применяется у мужчин, если к началу лечения число СБ4+ Т-лимфоцитов более 400 в мкл. Стоит отметить, что если речь идет не о начале лечения, а о замене какого-то другого препарата на невирапин, то уровень СБ4+ Т -лимфоцитов не играет важной роли с точки зрения риска развития побочных эффектов, особенно если вирусная нагрузка уже неопределяемая. Также риск минимален, если невирапин по какой-либо причине добавляется в качестве дополнительного препарата к уже принимаемой схеме. Однако известны и случаи летального исхода на фоне приема невирапина. Ингибиторы протеаз обладают слабой гепатотоксичностью, однако высокие дозы ритонавира (более 1000 мг в сутки) могут быть более токсичными, чем другие ингибиторы протеаз. Следует также отметить, что гепатотоксический эффект ингибиторов протеаз может проявиться в любой период лечения, в отличие от ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, у которых он проявляется в первые недели приема. Однако, несмотря на высокую частоту гепатоксического эффекта высокоактивной антиретровирусной терапии, почти у 90% пациентов, независимо от наличия поражения печени, лечение не вызывает тяжелого повреждения печени . В основе развития гепатотоксичности к перечисленным препаратам лежат различные патогенетические механизмы, что отражается и на сроках ее возникновения. Так, в основе реакции гепатотоксичности на нуклеозидные ингибиторы обратной лежит митохондриальная токсичность. Сроки возникновения данной патологии достигают 6 месяцев и более от начала терапии. Гистологически определяют признаки жировой дистрофии печени. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В основе патологических реакций на атазанавир и индинавир лежит ингибирование печеночного фермента
глюкуронилтрансферазы, что приводит к повышению уровня билирубина сыворотки крови. Данное состояние возникает почти у
47% пациентов, получающих эти препараты. Из них менее 2% прекращают лечение. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Однако если гипербилирубинемия проявляется клинически выраженной желтухой, это может вызывать затруднения в общении с другими людьми, мешать повседневной жизни. После отмены препарата уровни билирубина нормализуются .
Однако научный прогресс в области медицины и, в том числе, в области лечения ВИЧ-инфекции не стоит на месте. Согласно обновленным рекомендациям европейского клинического общества по СПИДу (EACS) по лечению ВИЧ-инфекции от октября 2017 года препараты, имеющие высокую
гепатотоксичность, а именно зидовудин, ставудин, диданизин, невирапин и некоторые другие в настоящее время исключены из основных схем высокоактивной
антиретровирусной терапии. В настоящее время целесообразно использовать следующие схемы лечения :
2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор интегразы:
Абакавир/ ламивудин/ долутегравир
Тенофовира алафенамид (TAF)/ эмтрицитабин или тенофовира дизопроксилфумарат (TDF)/ эмтрицитабин + долутегравир
TAF /эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат или TDF/ эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат
TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + ралтегравир
2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
TAF/ эмтрицитабин/ рилпивирин
TDF/ эмтрицитабин/ рилпивирин
2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор протеазы:
TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + дарунавир/ кобицистат или дарунавир/ ритонавир
В вышеприведенные схемы лечения включены препараты, у которых отсутствует достоверно доказанная гепатотоксичность как у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией, так и у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Кроме того, имеются данные, что высокоактивная антиретровирусная терапия данными препаратами у пациентов с микст -
инфекцией, наоборот, приводит к статистически достоверному снижению летальности от прогрессирующего заболевания печени за счет присущего ей антифибротического эффекта . Доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия ослабляет ремоделирование внеклеточного матрикса печени у пациентов с ВИЧ -нифекцией . Также, необходимо отметить, что препараты, входящие в состав комбинированной антиретровирусной терапии способны достоверно снижать выраженность фиброза печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Так, например, ламивудин, применяющийся в основных схемах терапии ВИЧ-инфекции, является также одним из основных препаратов, используемых для лечения вирусного гепатита В. Он способен подавлять репликацию вируса и значительно снижать вирусную нагрузку, тем самым замедляя прогрессирование фиброза печени, а при длительном применении препарата -уменьшать выраженность патологических изменений печени и приводить к частичному регрессу фиброза печени .
Успешный ответ на антиретровирусную терапию среди коинфицированных ВИЧ/HCV пациентов ассоциирован с ростом клеточного иммунного ответа на вирусный гепатит С, снижением уровня РНК вирусного гепатита С и элиминацией данного возбудителя. В связи с этим при коинфекции рекомендуется начинать антиретровирусную терапию уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Начало лечения ВИЧ-инфекции перед значительным падением числа CD4+ Т-лимфоцитов позволяет сохранить специфический иммунный ответ на вирус гепатита С и предотвратить прогрессирование фиброза печени. Применение
антиретровирусной терапии у
коинфицированных пациентов снижает возможность декомпенсации печени и развития летального исхода. Стоит отметить, что прогрессирование фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/HCV в значительной мере определяется порядком инфицирования больных этими патогенами. Доказано, что прогрессирующий характер фиброз печени принимает гораздо чаще в тех случаях, когда ВИЧ поступает в организм раньше, чем вирус гепатита С. Эта категория больных отнесена к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени, в то время как пациенты, у которых первым патогеном служил вирус
гепатита С, составили группу наименьшего риска. Таким образом, при оценке факторов риска прогрессирующего фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/HCV, следует учитывать проведение больному антиретровирусной терапии, сочетание препаратов для антиретровирусной терапии, а также, при возможности, порядок поступления вирусных возбудителей в организм пациента. Имеются данные, что сам факт приема антиретровирусной терапии значительно увеличивает вероятность регрессирующего течения фиброзных изменений печени, при этом наиболее благоприятной для развития фиброзного процесса в печени служит схема лечения, при которой ингибиторы обратной транскриптазы находятся в сочетании с ингибиторами протеазы или интегразы. В последнем случае, если инфицирование вирусным гепатитом С произошло раньше, чем ВИЧ, прогрессирующий фиброз печени не отмечается вообще . В исследовании А.В. Кравченко "Современные схемы
антиретровирусной терапии" от 2016 года также показано, что применение в терапии у больных ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С ралтегравира, который также входит в современные схемы лечения ВИЧ-инфекции, убедительно показало уменьшение гепатотоксичности схемы антиретровирусной терапии и улучшение показателей липидов крови .
При выборе антиретровирусных препаратов у больных хроническим гепатитом В следует назначать два нуклеозидных ингибитора обратной транскиптазы, активных в отношении вирусного гепатита В, прежде всего тенофовир в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином. У пациентов с нормальной или незначительно повышенной (менее 2,5 норм) активностью АлАТ их рекомендуется сочетать с ифавирензом, а у пациентов с более высокой активностью АлАТ - с ингибиторами протеазы, усиленными ралтегравиром. Среди ингибиторов протеазы предпочтение обычно отдают лопинавиру или атазанавиру .
Выводы. Современная рациональная высокоактивная антиретровирусная терапия пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV и ВИЧ/HВV не только не увеличивает частоту поражения печени, но и достоверно снижает прогрессирование фиброза печени за счет уменьшения вирусной нагрузки, а, следовательно, снижает вероятность развития в
будущем печеночной недостаточности у пациентов с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения и улучшения прогноза и качества жизни пациентов необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HСV и
ВИЧ/HВV и незамедлительное начало эффективной комбинированной
высокоактивной антиретровирусной терапии в соответствии с рекомендованными схемами лечения.
Список литературы
1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20., №1. - С. 1420.
2. Антиретровирусная терапия и риск прогрессирования фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/ВГС / М.С. Аристанбекова [и др.]//Медицинские новости Грузии. - 2017. - №5. - С. 58-63.
3. Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты /М. Доценко [и др.] //Рецепт. - 2007. - №4.
4. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук [и др.]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. -117 с.
5. ВИЧ/СПИД/Центр СМИ ВОЗ //Информационный бюллетень. - 2017.
6. Кижло С.Н. Сочетание противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции / С.Н. Кижло, С.Ю. Романова //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - №3. - С. 88-93.
7. Кравченко А.В. Современные схемы антиретровирусной терапии /А.В. Кравченко //Медицинский совет. - 2016.
- №17. - С. 84-89.
8. Моисеев С.В. Хронический гепатит В у ВИЧ-инфицированных / С.В. Моисеев, С.Л. Максимов, Д.Т. Абдурахманов //Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - №23. - С. 5-12.
9. Новые данные о гепатите свидетельствуют о необходимости безотлагательных глобальных действий / Центр СМИ ВОЗ // Выпуск новостей ВОЗ. - 2017.
10. Особенности поражения печени при ВИЧ-инфекции / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроэнтерологгя. - 2008. -№5. - С. 100-104.
12. Antiretroviral therapy and sustained virological response to HCV therapy are associated with slower liver fibrosis progression in HIV-HCV-coinfected patients: study from the ANRS CO 13 HEPAVIH cohort / M.A. Loko //Antivir. Ther.
2012. - Vol. 17, №7. - P. 1335-1343.
13. Blackard J. HCV/ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, №5. - Р. 323-330.
14. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - №21. - Р. 1073-1089.
15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, №10. - P. 1023-1035
16. Combined antiretroviral therapy attenuates hepatic extracellular matrix remodeling in HIV patients assessed by novel protein fingerprint markers / J. Diana е al.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, №14. - Р. 2081-2090.
17. HIV-specific T-cells accumulate in the liver in HCV/HIV co-infection /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, №10.
18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for thepathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis / A. Tuyama //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, №2. - Р. 612-622.
19. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection on liver enzyme elevation in HIV-1-positive patients after commencement of a new highly active antiretroviral regimen: results from the EPOKA-MASTER cohort / C. Torti е al.] // J. AIDS. - 2006. -№41. - Р. 180-185.
20. Kim A. Coinfection with HIV-1 and HCV - a one-two punch / A. Kim, R. Chung // Gastroenterology. - 2009. - Vol.137, №3. - Р. 795-814.
21. Liver fibrosis in HIV-infected individuals on long-term antiretroviral therapy: associated with immune activation, immunodeficiency and prior use of didanosine / W. Katherine [еt al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, №11. - Р. 17711780. " "
22. Operskalski E. HIV/HCV m-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - №8. - Р. 12-22.
23. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - №7. - Р. 197-209
24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - №10. - P. 30. "
HEPATOTOXIC EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY - MYTH OR REALITY
(REVIEW ARTICLE)
SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Russia e-mail: [email protected]
The problem of hepatotoxicity of ART in patients with HIV and HIV /HBV(HCV) co-infection remains controversial. HAART was shown to reduce the risk of progression of liver fibrosis and development of hepatic impairment. To improve the prognosis and quality of life of patients is necessary the timely identification of HIV / HBV(HCV) co-infection and early initiation of HAART should be made in accordance with recommended treatment regimens.
Keywords: HIV infection, coinfection of HIV / HBV (HCV), hepatotoxicity, liver fibrosis, HAART.
Потенциальное терапевтическое действие растительных препаратов на болезни печени должно быть изучено полностью. Однако растущая популярность дополнительных и альтернативных методов лечения в развитых странах приводит к регистрации все большего количества случаев токсического поражения печени растительными препаратами. Многие растительные препараты использовали столетиями, частично благодаря их полной безопасности, поэтому сообщения об их гепатотоксичности стали неожиданностью. Объяснение заключается в несоблюдении рекомендуемых доз и параллельном использовании других препаратов, включая традиционные. Токсические эффекты могут появляются при использовании новых, более биологически активных составов. Например, у 78-летней женщины после употребления готового порошка экстракта грибка Лингжи развился острый гепатит, несмотря на то, что в течение года она принимала этот препарат без токсических эффектов.
Единственное различие заключалось в том, что используемый ранее препарат готовили в и, по-видимому, он не был таким концентрированным, как купленный, вызвавший побочные реакции. Важным моментом, определяющим токсичность лекарственных трав, может быть индивидуальная чувствительность. Кава-кава, довольно безопасный и широко используемый анксиолитик, редко вызывает токсическое поражение печени; оказалось, что он чаще вызывает острый гепатит у представителей белой расы с низкой экспрессией ферментов CYP 2D6. Такой же фенотип отмечали у больных с токсическим поражением печени сенной; обнаруживали нарушение фармакокинетики с удлинением времени полу выведения и высоким. По сравнению с этими препаратами, другие обладают значительным гепатотоксическим потенциалом.
Некоторые растительные препараты могут запускать иммуноаллергический механизм поражения печени. Другие могут усугублять заболевания печени, эти травы способны обострять аутоиммунный гепатит. Изредка, растительные препараты могут запускать латентный аутоиммунный гепатит. Такая взаимосвязь между растительными препаратами и существующими заболеваниями печени плохо понятна, но имеет большое значение, так как многие больные с вирусным гепатитом используют растительные лекарственные препараты и не всегда признаются в этом.
Основные проблемы в сообщениях о гепатотоксичности растительных препаратов — это поздняя постановка диагноза, загрязнение продуктов или путаница трав. Двух последних проблем можно избежать при использовании препаратов, приготовленных в соответствии с рецептами промышленного производства: в некоторых странах хорошо разработано соответствующее законодательство по продаже растительных препаратов, но международная доступность растительных препаратов с помощью Интернета сводит на нет положительные результаты. Необходимо, чтобы врачи и общественность больше знали о возможном гепатотоксическом действии растительных препаратов, поскольку это позволит вовремя поставить диагноз; последствия продолжающегося приема гепатотоксических веществ после появления признаков поражения печени одинаковы как для обычных лекарственных, так и для растительных препаратов. Натуральные препараты часто считают безопасными, и больные, и врачи могут не принимать их во внимание. Трудно определить истинную причинную связь с поражением печени при использовании крема для кожи, природных успокаивающих препаратов, употреблении травяного чая, тонизирующих средств.
Некоторые растительные средства могут осложнять лечение больных с хроническими заболеваниями легких, так как они усиливают кровоточивость или подавляют антиминералокортикоидную спиронолактона. Травы с иммуностимулирующим действием могут препятствовать эффекту иммуносупрессивной терапии и провоцировать реакции отторжения трансплантата.
Токсическое действие растительных препаратов на печень проявляется острым гепатитом, стеатозом, фиброзом, синдромом обструкции печеночных вен, субмассивным и массивным некрозом печени.
ЧАПАРАЛЬ
Чапараль продается в виде таблеток, капсул и травяного чая. Используют как «энергетическую» добавку к пище, а также для лечения различных заболеваний: от ветряной оспы до рака. Токсическое действие на печень проявляется в основном холестатическим гепатитом, но были случаи острого гепатита, подострого некроза печени и острой печеночной недостаточности. Токсическое действие на печень, по крайней мере частично, зависит от дозы, в некоторых тяжелых случаях рекомендуемая доза была превышена. Во всяком случае, трем больным в терминальной стадии заболевания была необходима пересадка печени.
ДУБРОВНИК
Дубровник использовали в течение многих столетий, он стал популярным в 1980-х годах, особенно во Франции и Италии, как средство для похудания. Зарегистрировано более 30 случаев токсического поражения печени, главным образом у женщин среднего возраста. Острый гепатит развивался через восемь недель после приема дубровника в капсулах или в виде травяного чая. Изредка находили антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и транзиторные антимитохондриальные М2 антитела. Хотя в большинстве случаев наступало выздоровление. зарегистрировано несколько летальных исходов от острой печеночной недостаточности. У некоторых больных развивался хронический гепатит или цирроз. При изучении других случаев было понятно, что неблагоприятные исходы часто связаны с продолжающимся или повторным приемом препарата после появления признаков поражения печени. Быстрое появление нарушений в показателях работы печени после повторного применения препарата указывает на иммуноаллергическую идиосинкразию. Это предположение подтверждает появление микросомальных аутиантител после применения дубровника. С другой стороны, в пользу повреждения печени токсическими метаболитами свидетельствует то, что основные дитерпеноиды дубровника метаболизируются ферментами CYP ЗА с образованием эпоксидов, истощающих запасы глутатиона и инициирующих оксидативный и апоптоз.
Травяные препараты, полученные из родственных растений Teucrium polirnn L, и Teucrium capitatum I, также вызывают острую печеночную недостаточность и острый гепатит с мостовидным некрозом соответственно.
С этим китайским препаратом первые симптомы появляются в среднем через 20 нед. Описаны очаговый некроз печени с множеством эозинофилов, легкий лобулярный гепатит с микровезикулярным стеатозом, мостовидные некрозы. Выздоровление наступало через 8 нед. после отмены препарата, но известно, что при длительном его употреблении может развиваться хронический гепатит. Активный компонент - L-тетрагидропалматин, структурно напоминает гепаюгоксические алкалоиды пирролизина. Несмотря на запрет препарата в США и Канаде с 1994 года, возникают новые случаи токсических реакций, поэтому настороженность в отношении этого препарата следует сохранять.
